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2020年奥希替尼最新耐药处理

时间:2020-06-24 08:47:44 阅读:
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EGFR虽然有多个靶向药,但最终都要面临着靶向耐药、无药可用的难题。特别是在作为保底的3代TKI奥希替尼耐药后的治疗非常棘手。2020年,奥希替尼耐药处理依然是全球专家共同努力的方向。小编就给大家整理奥希替尼耐药机制及解决的最新总结,八大方案,任君选择(文末有耐药处理思路图)。

奥希替尼耐药机制分析

2020年发表在外文的一项研究分析了62例奥希替尼耐药的患者,其中27例为一线耐药(初治用奥希替尼),另外35例为后线耐药(EGFR靶向耐药后才用奥希替尼)。一线使用奥希替尼患者的中位TTD(停止治疗时间)为13.6个月,后线使用奥希替尼的中位TTD为15.2个月。

1. 一线使用的耐药机制

治疗前最常见的共突变为TP53(70%),其他还有EGFR扩增(33%)、CDKN2A/B确实(15%)。耐药后,有41%患者发现获得性基因异常。在EGFR通路上只发现EGFR G724S突变(4%)和EGFR扩增(4%),其他耐药性机制包括MET扩增(7%)、MET H1094Y突变、KRAS G12A突变(4%)、TRIM24-BRAF融合(4%)和RUFY2-RET融合(4%)。有15%患者出现病理转化,包括4%小细胞转化、7%鳞癌转化。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

2. 后线使用的耐药机制

25例患者分析了耐药机制,发现耐药后可出现T790M缺失的情况。其中C797X占了29%(C797S=9,C797G=1)、EGFR扩增6%、EGFR SV768IL3%。EGFR之外的通路激活包括AGK-BRAF融合(3%)、MET14外显子异常(3%)、MET扩增(6%)及KRAS G12D(3%)突变,这四者合并有T790M缺失。;另外还有合并T790M突变的ALK融合(6%)及HER2 Y772_A775dup(3%)。病理学转化的有小细胞转化6%、鳞癌转化9%。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

3. EGFR19DEL和L858R的耐药机制差别

两者相比,19del更多出现病理学转化及C797X突变,具体可参见下图。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

方法一:

缓慢进展,可以继续用奥希替尼,配合局部治疗或者加上抗血管生成药

研究显示,奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展,这些患者继续服用9291,配合上局部治疗,还能获益。因此,对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者,可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术),同时继续使用奥希替尼:

①无症状进展;

②有症状的脑转移(配合脑转移处理,如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);

③有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

另外,在奥希替尼缓慢耐药时也可以加上抗血管生成药,比如阿帕替尼或贝伐单抗,也可以延长PFS(无进展生存期)。

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方法二:

做基因检测,找出耐药性突变,针对性给予靶向联合治疗

目前奥希替尼,大家有两种用法,其一是初治就用,这种一线使用后发生耐药的原因还是非常简单的,不会出现T790M突变,主要以C79S的单发突变及MET的扩增为主,处理起来联合MET抑制剂即可。而另一种就是大部分人目前采用的二线用药(指一代/二代EGFR靶向耐药后,发现T790M突变时用奥希替尼),奥希替尼二线用的耐药背景比较复杂,患者体内的肿瘤细胞经历了多种靶向药物的筛选及诱导,耐药机理五花八门。但是我们的思路还是要由简入繁,首先还是要看一下其内部基因层面上是否发生了继发改变,我们针对继发改变进行相应处理,直接有效。因此,奥希替尼耐药后还是建议大家做一下基因检测。

在AURA3研究的73例使用奥希替尼耐药后的患者中,最常见的机制为EGFR获得性突变(21%)及MET扩增(19%),其中EGFR获得性突变又以C797X为主(15%)。其他还有细胞周期基因改变(12%)、HER2扩增(5%)、PIK3CA(5%)、癌基因融合(4%)及BRAF V600E(3%)等等。所有C797X突变与T790M均为顺式(cis)结构。共有49%患者出现T790M缺失。提示我们奥希替尼耐药后做基因检测要主要盯一下C797S顺反式突变和MET扩增。如果是这两种基因的继发改变,下面提供明确的处理措施。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

1.C797S反式突变:

T790M突变和C797S突变同时出现,位于相对面的染色体上,治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。

真实案例介绍:上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变,反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。

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2.C797S顺式突变:

T790M和C797S同时出现,且位于同一染色体上,可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗,有国内案例报道。

一肺腺癌女性62岁患者,先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后,出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展,发现T790M-C797S顺式突变,使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),稳定控制。

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3.继发MET扩增

耐药后出现MET扩增,可以用MET抑制剂联合奥希替尼共同治疗。

比如沃利替尼联合奥希替尼,在一项1b期研究中,对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者,采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%,DCR(疾病控制率)为69%,中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

此外,还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。

4.其他靶点的继发性突变

除了C797S及MET扩增,奥希替尼耐药后出现其他旁路激活,可以用相应的联合治疗方案,有部分的文献报道,都有一定的疗效。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

5.继发EGFR点突变:可用回1/2代EGFR靶向药

奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过),还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变,这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。可点击以下链接查看详情。

方法三:

无可针对的耐药靶点出现,可选用新联合方案或安罗替尼

1.阿法替尼+西妥昔单抗

NCCN指南推荐,阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。一项研究中,126位EGFR突变使用一代TKI靶药(吉非替尼或厄洛替尼)耐药的晚期肺癌患者入组,其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼(40mg/天)+西妥昔单抗(500mg/㎡,每2周)的治疗。结果显示:所有患者的有效率为29%,18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%; P =0.341。

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2.安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中,用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中,相比安慰剂,安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS),9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS,5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示,EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。

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3.奥希替尼+耐昔妥珠单抗

今年ASCO大会上公布了奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)治疗EGFR靶向耐药后患者的研究结果。在3代靶向药进展后患者中,用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%,PFS为6.4个月。

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4.阿法替尼+鲁索替尼

一项1期研究用阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼(已在国内上市)治疗EGFR靶向耐药后的NSCLC患者。30例患者中,有66.7%为T790M阳性。

ORR为23.3%,DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%,DCR为100%;T790M阴性患者ORR为20%,DCR为80%。中位PFS(无进展生存期)为4.9个月,中位OS(总生存期)为9.6个月。2例用过奥希替尼,1例入组治疗后进展,另一例肿瘤缩小了8%。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

研究者推测,奥希替尼联合鲁索替尼可能也对奥希替尼耐药有一定的疗效。

5.其他联合方案

另外还有一些在研的新组合,可供参考。

①EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。

②吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患者有4例达到6个月无进展存活。

③厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。

④奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。

⑤细胞研究发现,奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信号磷酸化,增加BIM表达,实现抗增殖和促凋亡能力。一项研究回顾性分析了奥希替尼联合阿司匹林的45例NSCLC患者情况,发现联合治疗组的PFS竟然优于奥希替尼单药。

方法四:

新靶点药或“四代”TKI(参加临床试验)

1.U3-1402(HER3靶向药)

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研发了新药U3-1402。该药最先亮相于今年ASCO大会上,数据振奋人心,并在WCLC大会上进行了数据更新。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

Ⅰ期研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC患者用U3-1402治疗。在26例可评估疗效的患者中,有6例确认的部分缓解(PR),ORR为23%,22例患者中观察到肿瘤体积缩小,最佳变化百分比中位数为-25.7%(范围-82.6%至13.3%),在有和无脑转移史的患者中都观察的缓解。试验中所有30例患者既往均接受过EGFR TKI治疗,包括28例(93%)接受奥希替尼治疗;15例患(50%)既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月。在2019年5月3日数据截止时,共有17例患者仍在接受治疗。重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。

2.JNJ-372(EGFR/MET双抗新药)

JNJ-372为EGFR及cMET双特异抗体。一项1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。

结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

3.“第四代”EGFR靶向药

近期,正大天晴在全球临床试验官网(clinicaltrials.gov)公示,可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。TQB3804的1期研究(NCT04128085)计划招募30例受试者,口服给药28天,每日一次,主要研究者为吴一龙教授,地点为广东省人民医院。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

该药除了可以解决奥希替尼耐药,还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示,该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S,d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50(即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度)为0.46,0.13,0.26及0.19nM,提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

另外,还有一个“四代药”JBJ-04-125-02也在研发中,该药对L858R、T790M及C797S(研究未说明是顺式或方式)共突变的肿瘤有很好的抑制作用,并且联合奥希替尼联用可以起到更好的疗效。

方法四:

先转归化疗,灵活用药,可穿插或尝试再挑战奥希替尼

1. 转归化疗及再挑战EGFR靶药

在无可用靶药的情况下,奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%,中位PFS有4.4个月。除了常规化疗,研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展,再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效,小编逐一介绍。

① 间插治疗:化疗与靶药轮换治疗

FASTACT-2研究得出,在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中,使用化疗联合厄洛替尼间插治疗可以延长无进展生存期,其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究发现,在27例患者EGFR靶药获得性耐药后,接受第1天化疗间插第2-16天靶药治疗,疗效较优,有效率为25.9%,中位PFS为7.0个月。

② 化疗后再挑战奥希替尼

临床多个研究发现,EGFR靶药耐药患者,使用化疗后有再次对靶药治疗敏感的现象。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者,奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5,再挑战奥希替尼(15例可评估疗效)的ORR为33%,DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎(由肿瘤脑转移引起),其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。因此,总体来说,17例患者中共有12例(71%)从再使用奥希替尼中获益。这些患者的中位PFS为4.1个月,中位OS为9个月。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

治疗中穿插化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖,让对EGFR靶药治疗敏感的癌细胞重新生长,逆转乾坤,使患者能再次从奥希替尼治疗获益。

2. 转化小细胞肺癌的治疗:除转归化疗,案例用奥希替尼轮换治疗亦见效

病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月,哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者,发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的(提示T790M与小细胞相互独立),但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群,治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案,患者群中碰到过多次这样的患者,对症用药后效果不错。

这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者,61岁,晚期肺腺癌伴脑转,L858R阳性,先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗,阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变(组织为腺癌),但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗(卡铂+伊立替康)轮换治疗,在一处病灶发生进展后立即切换另一方案,具体见下图。

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方法六:

奥希替尼加量或“脉冲式”特罗凯

适用于无可针对新靶点,通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤,特别是脑软膜转移的患者。

1.奥希替尼加量:一般从80mg/天→160mg/天

BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者(既往中位治疗线数=3,都用过EGFR靶药),使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示,经确认的软脑膜ORR为33.33%,DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量(80mg→160mg)前后脑软膜的病灶变化,加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。

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2.“脉冲式”特罗凯:

短时间内大剂量给药,临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。

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注:特罗凯标准剂量为150mg/天

方法七:

免疫治疗不做常规推荐,可联合化疗或筛选适用人群

对于有EGFR突变的患者,PD1/PDL1不做常规推荐,原因是这类人群用免疫药物的疗效低,并且容易出现超进展。当然,通过免疫方案的调整及获益人群筛选后,PD1/PDL1对部分EGFR患者也有疗效,小编展示几种方法。

1.免疫+化疗

今年WCLC大会公布了国内君实PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的研究结果,展现了不错的成绩。该2期多中心单臂研究纳入了EGFR1/2代TKI进展后无T790M突变或奥希替尼进展后的患者,使用特瑞普利单抗240mg/360mg,q3w联合卡铂+培美曲赛治疗6个周期,再用特瑞普利单抗+培美曲赛维持治疗直到疾病进展或不耐受。

结果显示,40例患者12周的确认ORR为32.5%,DCR为85%;2019年7月25日的ORR达到50%,DCR为87.5%。中位PFS为7个月,中位DOR为7个月。

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2.PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群

ATLANTIC研究结果得出,对于PDL1≥25%的患者,EGFR阳性的患者≥3线用“I”药Durvalumab(PDL1单抗)治疗的ORR为12.2%。

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另外,一项意大利的O药(纳武利尤单抗)研究显示,EGFR阳性的经治患者,抽烟vs不抽烟的ORR为20.6% vs 1.9%。两项研究提示,PDL1高表达及抽烟可能是EGFR突变患者使用免疫治疗起效的预测因素。

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方法八:

靶向药轮换(民间做法,不做强推荐)

在奥希替尼耐药后,民间还有多个靶向药之间的切换使用方法,通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤,达到压制肿瘤进展的作用。然而,这种方案未得到临床试验的数据支持,故不做推荐。这里例举两个例子。

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

2020年奥希替尼最新耐药处理

 

奥希替尼耐药模式及基因机制非常复杂,应对方案也灵活多变,有条件的患者在治疗过程中应常做基因检测来指导用药。最后以一张汇总图给大家提供一个目前的整体治疗思路。

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参考文献:

Adam J. Schoenfeld et al. Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer.2020


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