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卡博替尼XL184治疗RET融合肺癌数据如何?

时间:2020-11-26 10:22:51 阅读:
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RET基因位于10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞上都有表达。

 

RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等),导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关。

 

在非小细胞肺癌中,RET融合仅占驱动基因改变的1%-2%,RET融合基因包括CCDC6-RET、TRIM33-RET、NCOA4-RET和KIF5B-RET四种。

 

卡博替尼(Cabozantinib)是一种小分子多靶点TKI,可靶向MET、VEGFR2、RET、ROS1、AXL、KIT等多个基因,而这些基因改变与肺癌的发生密切相关。

图注:孟加拉BEACON版卡博替尼60mg*30片

商品名:Cometriq(MTC)、Cabometyx(RCC)

 

通用名:cabozantinib(卡博替尼)

 

代号:XL184

 

靶点:MET、VEGFR1、2、3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT

 

厂家Exelixis(伊克力西斯)

 

美国首次获批:2012年

 

中国首次获批:尚未获批

 

获批适应症:甲状腺癌、肾癌、肝癌

 

MTC规格:20mg、80mg(胶囊)

 

RCC规格:20mg、40mg、60mg(片剂)

 

推荐剂量:

 

甲状腺髓样癌:每次140mg,每日一次,轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg;

 

肾癌、肝癌:每次60mg,每日一次;

 

骨转移:每次40mg,每日一次;

 

联合PD-1:每次40或60mg,每日一次。

 

价格:原研20mg*84+80mg*28:约52980元

 

2017年12月,美国国家医学图书馆国立卫生研究院发布了一项Ⅱ期临床研究,在RET融合非小细胞肺癌(NSCLC)中评价卡博替尼的临床疗效(NCT01639508)。

 

该试验共纳入26例RET融合肺腺癌患者,每天口服60mg卡博替尼,直至疾病进展或不可接受的毒性;25例患者可评估反应;所有入组患者为腺癌;中位年龄59岁;65%不吸烟,31%偶尔吸烟;50%接受过至少一次化疗;均未使用过RET抑制剂;38%有脑转移;KIF5B-RET类型占62%。

 

临床数据

 

25位患者可供评估,客观有效率(ORR)28%,中位无进展生存期(PFS)5.5个月,中位缓解持续时间(DOR)7个月,中位总生存期(OS)9.9个月。

 

12名患者使用卡博替尼超过半年,其中4名超过一年,有效时间最长的一名已经超过3年。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后,4名MRI影像显示有缩小。

卡博替尼XL184治疗RET融合肺癌数据如何?

图注:卡博替尼治疗RET融合NSCLC的临床数据

卡博替尼XL184治疗RET融合肺癌数据如何?

图注:卡博替尼治疗RET融合NSCLC的治疗时间

不良反应

 

最常见的药物相关不良反应为转氨酶升高甲状腺功能减退腹泻手足综合症皮肤色素减退等。

 

最常出现的3级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高(4例,15%),丙氨酸氨基转移酶升高(2例,8%),天冬氨酸转移酶升高(2例,8%),血小板减少(2例,8%),低磷血症(2例,8%)。

 

试验期间未出现与药物相关的死亡事件,但在随访期间有16例(62%)患者死亡。没有发现4级和5级不良反应。

 

19例(73%)患者需要减量,其中17例减量至40mg每天一次,2例患者减量至20mg每天一次。2例患者因不良反应停药(1例因为腹膜后出血,另1例因为血小板减少)。

 

小结

 

该试验表明,卡博替尼对于RET融合的肺癌患者有一定疗效。未来仍需要对肿瘤生物学不断深入研究,以改进治疗方法,从而改善RET肺癌患者靶向治疗的疗效。

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