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深度解读——惹是生非的肺癌ROS1基因突变

时间:2020-12-25 11:03:21 阅读:
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ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道,从那以后ROS1的重排就被作为肺癌的一个明确的治疗性靶点,ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1%-2%,虽然比例很低,但我国每年肺癌患者有70-80万,也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突变,对患者来说,真要是这个基因突变,对所有肺癌患者1-2%的概率,对自己却意味着100%。

2016年3月,FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌,克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者,客观缓解率为72%,中位无进展生存期PFS是19.2个月。克唑替尼是目前唯一获批的靶向药物,但是患者使用克唑替尼一段时间,总是不可避免地耐药。

虽然惹是生非,但ROS1这个基因在人体的生物学作用目前还不是很清楚。今天我给大家解读的这篇文献综述,会对ROS1的这个靶点、目前正在研发的靶向药物,以及什么情况下使用这些靶向药物做些梳理。

哪些癌症种类有ROS1突变

ROS1基因重排首先是在人的胶质母细胞瘤细胞系被鉴定出来,在成人胶质母细胞瘤也发现有ROS1与其他基因的融合突变。随后在多个癌症种类发现了ROS1基因的重排,如炎性肌纤维母细胞瘤、胆管癌、卵巢癌、胃癌、结直肠、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小细胞肺癌。

非小细胞肺癌是第二种发现ROS1重排突变的实体瘤。ROS1基因的突变形式是与其他的基因发生融合,这种融合造成了一个新的基因,能够驱动肿瘤的发生。

需要注意的是非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合,尽管CD74-ROS1在非小细胞肺癌中是最常见的,但是如果要想彻底摸清楚ROS1是否突变,最好的办法还是测序,如果用针对CD74-ROS1的抗体做免疫组化,会导致一定程度的漏检。

这里也提醒病友,没有基因突变是不会导致癌症的,对于检测结果阴性的情况下,应该考虑其他的检测手段,至少有2-3种检测技术来去相互佐证。

深度解读——惹是生非的肺癌ROS1基因突变

与ALK基因突变类似,出现ROS1突变的患者,更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者,其中肺腺癌居多。另外在大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌里也发现ROS1重排的突变。

与ALK基因重排突变不同,ROS1重排的患者,脑转移的概率较小。即这两种突变的转移模式可能是不同的。一般来说肿瘤的驱动基因突变是互相排斥的,1073个非小细胞肺癌患者的样本检测发现,ALK和ROS1这两个基因没有出现在同一个肺癌患者的肿瘤细胞里,但是EGFR和BRAF突变的肺癌患者中存在ROS1的重排突变,尽管这一概率很低。

ROS1的临床诊断

ROS1的临床诊断技术很多与ALK的诊断技术类似,ALK的诊断技术有原位免疫荧光杂交(FISH),还有克唑替尼的伴随诊断技术(Ventana D5F3抗体),这些是获得了FDA批准的。不过ROS1没有什么伴随诊断技术,常用的检测技术有FISH(原位免疫荧光杂交)、IHC(免疫组化)、逆转录PCR、二代检测技术。

尽管FISH、IHC更简单,价格低,医院本身就可以开展,但是它们都具有一定的假阴性概率(即不是可以给一个100%的保障)。目前最靠谱的办法,还是找一个靠谱的基因检测公司,做二代测序。尤其是在样本非常少的情况下。

很多患者先做了个模棱两可的检测,基因突变未找出来,但是样本没有了,后续的治疗就非常地被动。这个情况下再使用替代外周血,因为血液样本灵敏度受限,所以建议第一次检测时一定要使用组织样本,彻底将驱动肿瘤的基因突变找出来。

ROS1的靶向治疗

克唑替尼是目前唯一已经获批用于ROS1重排的靶向药物,下图是一个非小细胞肺癌患者使用克唑替尼治疗之前,和使用克唑替尼治疗6周后,可以看到肺部肿瘤病灶快速缩小,疗效极为显著。

深度解读——惹是生非的肺癌ROS1基因突变

很让人抓狂的问题是克唑替尼的耐药,目前关于ROS1突变的患者,克唑替尼的耐药主要有下面两个情况。

  • ROS1激酶结构域的突变,占比50-60%,远高于ALK(只占20-25%)。ROS1激酶结构域比较常见的突变有G2032R,这个与ALK的G1202R类似,都可以比作守门员突变。ROS1的G2032R突变造成了空间位阻,使得药物与ROS1蛋白不能结合。

  • 脱靶,即ROS1之外的基因发生突变,导致旁路激活。

下面这个图,解释了目前临床报道的,使用克唑替尼靶向治疗时ROS1的耐药位点,以及新一代的靶向药物,针对不同ROS1的耐药位点的抑制情况。

深度解读——惹是生非的肺癌ROS1基因突变

如上图所示,最近的研究发现卡博替尼(XL184)竟然可对多个ROS1的突变位点进行抑制,当然3922劳拉替尼也不错,需要注意的是3922对于G2032R的抑制活性可能不是很好,这个还需要等进一步的数据来看。具体的可结合耐药突变位点来定,但是上面都是临床试验的数据,没有获批正式采用于临床,请一定慎重考虑。

鉴于篇幅原因,关于上面这些靶向药物的临床研究数据癌度不再解读,有余力的朋友可以阅读下面的参考文献。

当您做基因检测时,一个靠谱的基因检测公司,其实会给到这些信息:如检测到的是哪个突变,目前的靶向药物治疗数据,这一数据是源自哪个参考文献。因此建议做基因检测选择时,一定要找基因检测公司拿报告模板参考,不能是一张纸几个字母,这种检测报告是不可取的。

与ALK患者相似,有研究表明ROS1重排的患者可能受益于培美曲塞的化疗,但是免疫治疗的疗效方面并不清楚。目前发现EGFR和ALK的患者受益于免疫治疗的数据不是很理想。

深度解读——惹是生非的肺癌ROS1基因突变

如上图所示,目前针对非小细胞肺癌的ROS1突变,推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺,明确基因突变,再选择相应的靶向治疗。需要注意的是ROS1的G2032R这个耐药突变位点,3922的抑制效果不是很明确,有报道效果不是很好,如果是ROS1突变耐药,不要模仿ALK,以为3922是万能神药,一切还是要以数据为主。

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