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既往未接受ALK抑制剂治疗的NSCLC应用布加替尼疗效优于克唑替尼

时间:2020-11-25 10:05:31 阅读:
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间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因是促进肺癌进展的一个驱动基因。在肺癌中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%,而ALK通路的异常活化是非小细胞肺癌的重要致病机制。肺癌ALK突变的患者通常有以下临床特点:突变率低,仅占晚期NSCLC的5%,但如果不进行治疗,预后极差,且对化疗不敏感。

近年来,随着靶向药物的研究进展频出,第一、二、三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs)治疗ALK阳性的NSCLC显示出较好的疗效,但仅在一定时间内对特定人群有效,具有很大的局限性。

既往未接受ALK抑制剂治疗的NSCLC应用布加替尼疗效优于克唑替尼

 

第一代ALK抑制剂克唑替尼特点是抑制作用广泛的小分子TKI,但其脑组织中浓度较低,不能透过血脑屏障;第二代ALK抑制剂包括艾乐替尼(alectinib)、布加替尼、色瑞替尼和恩沙替尼(ensartinib),二代较一代在化学结构中添加了基团,增加脂溶性,这样更容易透过血脑屏障;三代lorlatinib,属于全能抑制剂,几乎对所有耐药位点均有效。

其中,布加替尼(Brigatinib)对克唑替尼(Crizotinib)难治性ALK阳性NSCLC患者有较好的疗效。

在2018年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)大会上重磅公布,并同期在线发表在《新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine,NEJM)》上的一项研究——ALTA-L1研究:对既往未行ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)应用布加替尼(brigatinib)对比克唑替尼(crizotinib)的Ⅲ期随机对照临床试验(randomized controlled trial,RCT)

该项研究是开放标签Ⅲ期随机对照临床试验,采用了独立评审委员会确定的PFS作为主要研究终点,以研究者评估的PFS、ORR和OS作为次要研究终点,以是否有基线脑转移,是否完成至少一次化疗作为分层因素。

共有275例患者纳入研究,其中实验组137例,对照组138例。275例中基线有脑转移的患者为81例,试验组为29%,对照组为30%

Camidge等比较了布加替尼(brigatinib)对比克唑替尼(crizotinib)未经间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制剂治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的疗效。研究结果显示,在接受布加替尼治疗的患者中,无进展生存期(progression-free survival,PFS)明显较长[(未到达(not reached,NR) vs 9.8个月)],12个月PFS率为67% vs 43%,客观缓解率(objective response rate,ORR)为71% vs 60%,且对存在脑转移患者的治疗效果更优,颅内ORR为78% vs 29%,颅内中位PFS为NR vs 5.6个月。

既往未接受ALK抑制剂治疗的NSCLC应用布加替尼疗效优于克唑替尼

 

既往未接受ALK抑制剂治疗的NSCLC应用布加替尼疗效优于克唑替尼

 

既往未接受ALK抑制剂治疗的NSCLC应用布加替尼疗效优于克唑替尼

 

既往未接受ALK抑制剂治疗的NSCLC应用布加替尼疗效优于克唑替尼

 

但是对于该研究有几点需要注意:① 未经治疗患者接受布加替尼和克唑替尼后疾病进展或死亡的风险比为0.55,而ALEX研究中艾乐替尼对比克唑替尼的风险比为0.47。② 由布加替尼引起的≥3级或更严重的不良事件的发生率为61%,比ALEX研究中艾乐替尼的数据(41%)增加了20%。

正如文中所述,这些数据仍不成熟,需要更长的随访时间来更好地了解布加替尼与其他新一代ALK抑制剂相比是否能提供额外的获益。在我们看来,ALTA-L1无疑对于布加替尼是胜利的研究,因为在将新的药物与其他新一代ALK抑制剂进行比较时,缺乏头对头的随机试验,这是最常见的方法学挑战。

在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者的一线治疗中,布加替尼显然有望取代克唑替尼成为ALK阳性NSCLC患者的一线疗法,但它是否能够超越或替代艾乐替尼成为更好的治疗选择,目前还存在不确定性。期待今后会有长期随访的结果,使其成为一线治疗首选药物。


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