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肺癌靶向药克唑替尼被踢下神坛!布加替尼上位一线,生存期翻3倍

时间:2020-09-28 09:34:49 阅读:
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间变性淋巴瘤激酶( ALK)融合基因是非小细胞肺癌(NSCLC)的驱动基因,棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)基因与ALK基因形成EML4-ALK融合基因,并在2007年由Soda教授首次证实为NSCLC的驱动基因。

 

ALK融合突变在NSCLC中发生率仅3%-7%。但是,这个突变又被称为“钻石突变”,因为发生ALK突变的患者可以选择的靶向药非常多,一个耐药换用另一个仍然起效,很有希望把肺癌变成慢性病,冲刺5年大关,长期带瘤生存也不是难事。

肺癌靶向药克唑替尼被踢下神坛!布加替尼上位一线,生存期翻3倍

 

众所周知,ALK突变肺癌常用靶向药是克唑替尼(2011年FDA获批上市),然而,这两年来克唑替尼一次又一次次被新一代靶向药踢下神坛!

 

2017年5月,ALK肺癌患者一线使用二代靶向药色瑞替尼治疗中位无进展生存期(PFS)为16.6个月,而对照组克唑替尼仅8.1个月,FDA批准色瑞替尼用于一线;

肺癌靶向药克唑替尼被踢下神坛!布加替尼上位一线,生存期翻3倍

 

2017年11月,ALK肺癌患者一线使用另一个二代靶向药阿来替尼治疗中位无进展生存期(PFS)为25.7个月,而对照组克唑替尼仅10.4个月,FDA批准色瑞替尼用于一线;

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昨日,欧盟委员会正式批准brigatinib(布加替尼,Alunbrig)用于 ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。中位无进展生存期(PFS)为24.0个月,而对照组克唑替尼仅11.0个月。而FDA获批该适应症的最终决定日期预计为2020年6月23日。

 

此次欧盟获批是基于III期ALTA-1L试验,在这项国际开放标签的多中心III期ALTA-1L试验中,研究人员比较了布加替尼和克唑替尼在275例先前未接受ALK抑制剂治疗的IIIB / IV期ALK阳性NSCLC 患者中的疗效和安全性。
研究人员将患者按1:1的比例随机分配,接受布加替尼(137名)或克唑替尼(138名)的治疗。在该试验中,对于先前未接受其他ALK抑制剂的晚期ALK阳性NSCLC的患者,与克唑替尼相比,使用布加替尼治疗可将疾病进展或死亡风险降低了57%。

 

在2019年ESMO亚洲大会期间进行的为期2年的评估结果显示,对于入组时为新诊断的脑转移ALK+患者,布加替尼可使该病的疾病进展或死亡风险降低76%!


在第一次中期分析中,结果显示,与克唑替尼相比,布加替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。在意向性治疗人群中,进行了25个月的随访,无进展生存期PFS中位数为29.4个月和9.2个月,使用布加替尼患者获益生存期比克唑替尼翻了3倍多!全部人群中,使用布加替尼的中位无进展生存期(PFS)为24.0个月,而克唑替尼仅11.0个月。


更重要的是,对于脑转移的患者,布加替尼生存获益更大,将颅内疾病进展或死亡的风险降低了69%。颅内无进展生存期中位数为24个月,而克唑替尼仅为5.6个月。


在基线时可测量的脑转移病灶的患者,接受布加替尼治疗患者的患者客观缓解率为78%,接受克唑替尼的患者为26%。

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布加替尼治疗获益的数据

在安全方面,布加替尼治疗的患者在与健康相关的生活质量(HRQoL)方面也取得了显着改善。Brigatinib导致全球健康评分(GHS)/ QoL评分(≥10分恶化)恶化的中位时间延迟了27个月,而克唑替尼仅为8个月。此外,Brigatinib还延缓了副作用的恶化时间,例如疲劳、恶心和呕吐,食欲不振以及情绪和社交功能。

 

之前,布加替尼已获得FDA的批准,可用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性转移性NSCLC患者的后续治疗。近期,FDA也授予布加替尼用于ALK肺癌一线适应症的新药申请(sNDA)的优先审查名称。预计最终决定日期为2020年6月23日。而这次若获批于一线,布加替尼将从治疗伊始就给ALK阳性肺癌患者带了更长的生存获益。

 

ALK阳性肺癌NCCN指南用药(2020年最新版)

2020第三版肺癌NCCN指南中,ALK突变治疗用药方案是这样的。首先,我们先了解一下ALK靶向药有哪些?一代ALK靶向药是克唑替尼;二代是色瑞替尼、布加替尼、阿来替尼;三代是劳拉替尼。之后,我们再看用药顺序!

 

一线治疗

首选药物:阿来替尼(1级);

其他选择:克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼(均为1级)。

 

具体而言,ALK阳性肺癌一线治疗,可以越过一代靶向药直接使用二代靶向药。最新版NCCN指南建议,ALK突变肺癌患者一线治疗首选阿来替尼,也可以从布加替尼、色瑞替尼或克唑替尼中任选其一。但对比来说,阿来替尼一线治疗获益最大。

 

阿来替尼对比克唑替尼,用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌,无进展生存期高出两倍多:25.7个月 vs 10.4个月。如今,布加替尼的生存获益与阿来替尼相差无几,使用布加替尼的中位无进展生存期(PFS)对比克唑替尼:24.0个月 vs 11.0个月。

 

二线治疗

克唑替尼耐药:阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼;

二代靶向药耐药:劳拉替尼。

 

如果一线选择了克唑替尼治疗的话,耐药后,可以换用二代靶向药继续治疗。

而如果一线治疗就使用了二代靶向药,耐药后,可以换用三代靶向药劳拉替尼。

 

三线及以上治疗

劳拉替尼或化疗。

 

二线治疗用二代靶向药耐药后,仍然可以选择三代靶向药劳拉替尼继续治疗,劳拉替尼是ALK突变肺癌患者的最后保底药物。之后如果再耐药,可以改用化疗方案继续治疗。

 

ALK融合突变用哪些检测方法检测?

ALK突变肺癌用药选择都很清楚了,那么,如何精确地检测出ALK融合突变呢?

 

除了EML4-ALK基因融合会生成融合蛋白。同时,ALK还可以与其他融合伴侣(如KIF5B、KLC1、PTPN3与STRN)形成融合基因并编码生成融合蛋白。

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IHC检测:A、B:大部分阳性肿瘤显示均匀强表达;C、D:个别阳性病例则由于肿瘤异质性表现为表达强度不均一

因此,多种不同的技术方法来检测该基因突变,包括最为常用的免疫组织化学(IHC)、荧光原位杂交(FISH)技术以及反转录聚合酶链反应法(RT-PCR)等均可用于检测ALK融合基因。此外,二代测序(NGS)和显色原位杂交(CISH)方法也可用于检测ALK基因融合。

 

用哪些标本检测ALK突变更准确?

通常而言,使用于ALK检测的标本为常规10%中性福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的肺癌组织标本,由于存在蛋白或RNA降解可能,FFPE制备后切片储存时间大于3个月的不建议IHC检测,固定标本大于2年的不建议RT-PCR检测。对于新鲜肿瘤组织样本,RT-PCR通常为首选的检测方法。

 

就晚期患者而言,40%的患者无法提供活检组织样本。因此,细胞学样本来源的标本通常为体表淋巴结穿刺、CT引导下细针穿刺、恶性胸腔积液、超声引导下支气管镜细针穿刺、各种分泌物或者灌洗液等。目前通行的方法是将细胞学样本制成包埋的细胞蜡块,因为这样做既有利于长期保存,也可按照组织蜡块的步骤进行相关检测,包括使用IHC和FISH方法。

 

但细胞学样本中肿瘤细胞数量较少时,可能存在瘤细胞与非肿瘤反应性细胞如间皮细胞等难以鉴别时,对FISH结果的判读有很大影响。因此,对于细胞学样本,IHC方法与RT-PCR方法可能更为适合。


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