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鹿死谁手?全球试验启动,布加替尼与阿来替尼全面大PK

时间:2020-09-10 09:22:13 阅读:
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ALK融合基因有众多的靶向药可用,但到底哪个才是疗效NO.1的首选药物?近日,我们对接了一项针对ALK融合的全球性III期研究。试验目前已经重磅开展,将同为二代TKI的布加替尼及阿来替尼做头对头对比,用于晚期非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药后的二线治疗。这两种二代药近年来表现活跃,小编率先带大家看看强强对比,何者更强?

鹿死谁手?全球试验启动,布加替尼与阿来替尼全面大PK

 

布加与阿来一线应用大比拼,势均力敌

先来看看布加替尼及阿来替尼在一线的数据。

1、ALTA-1L研究:布加替尼对比克唑替尼

在这项名为ALTA-1L的全球多中心,随机对比3期临床试验中,共纳入275 名(治疗线≤1)未使用过ALK-TKI的晚期ALK+ NSCLC患者,分组后接受布加替尼(180mg,qd)或克唑替尼(250mg,qd)治疗。

1)PFS,显著优于现有一线疗法克唑替尼(未达到vs 9.8m),1年PFS率为布加替尼67% vs克唑替尼43%;

2)ORR,布加替尼优于克唑替尼(71% vs 60%),P=0.0678。在1年的缓解持续时间率,布加替尼也优于克唑替尼(75% vs 41%)。

3)脑转移ORR及PFS,由于NSCLC发生脑转移的几率极高,因此脑转移亚组分析是该试验的焦点。结果显示,与克唑替尼相比,脑转移NSCLC患者使用布加替尼获得的ORR更佳(P<0.01),具体为任何脑转移67% vs 17%,可测得脑病灶78% vs 29%;PFS结果示,所有脑转移患者中,布加替尼的疗效显著优于克唑替尼(PFS: 未达到 vs 5.6m;1年PFS率:67% vs 21%)

2、ALEX研究:阿来替尼对比克唑替尼

ALEX临床研究纳入31个国家,161个地方,303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者,其中包含CNS无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿来替尼组(n = 152,600mg/Bid)和克唑替尼组(n = 151,250mg/Bid)进行治疗。

鹿死谁手?全球试验启动,布加替尼与阿来替尼全面大PK

 

 

1)PFS,阿来替尼组≥25.7m,目前尚未达到,克唑替尼组10.4m,阿来替尼组延长≥15个月PFS;

 

2)ORR,阿来替尼组是79%(95% CI, 72-85),而克唑替尼组是72% (95% CI, 64-79) (P = 0.1652)。其中完全缓解率CR,阿来替尼组是13%,而克唑替尼组是6%,部分缓解率PR两组都是66%;

3)在NSCLC伴中枢神经转移的患者中,阿来替尼组的CNS ORR为81%(95%CI,58-95),而克唑替尼组为50%(95%CI,28-72)。 完全有效率分别为38%和5%。克唑替尼组有59%的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月,而阿来替尼组为36%:

 

3、一线疗效大PK

综合这两个试验来看,一线布加替尼及阿来替尼的疗效都超越了既往的一代TKI克唑替尼。

1)两个二代药PK,在PFS方面,虽然两者都没有达到,超过了大多数肺癌靶向治疗的12个月PFS,两个二代TKI疗效令人惊叹。

2)再看ORR,布加替尼组较克唑替尼组提高了11%(71%vs60%)、阿来替尼组较克唑替尼组提高了7%(79%vs72%),两者实力相当,布加替尼似乎可以更好的提高ORR,但这不是头对头比较,没法下定论。

3)接下来看入脑能力,布加替尼组的颅内ORR为67%,较克唑替尼组提高了50%;阿来替尼组为81%,较克唑替尼组提高了31%。从ORR数值来看,阿来替尼达到了更高值81%,但是由于两个试验中患者情况的不同,无法对比。再从较客观的ORR提高值来看,布加替尼似乎更高,能更明显的与一代TKI拉开差距。

总的来看,在总的ORR和脑转移患者ORR方面,布加替尼组提高的更多,我们也期待一线的布加替尼与阿来替尼的直接对比。

二线应用比拼,布加替尼似乎略胜一筹

先看看两者二线治疗数据。

1、ALTA研究:布加替尼二线治疗克唑替尼耐药的ALK+患者疗效分析

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ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验,纳入了222例既往接受克唑替尼只耐药的ALK+患者,随机分至布加替尼两个剂量组(90mg、QD与180mg/QD),用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。

结果发现,在ORR方面,180mg组比90mg组更佳(54%:45%)

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在PFS方面,OS方面,180mg组均体现出了更好的疗效。

PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月;

OS方面,两者都未达到,而1年OS率方面,180mg与90mg组分别为80%、71%.

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在颅内转移患者人群中,独立审查委员会评估的 180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。

2、NP28673和NP28761研究:阿来替尼二线治疗克唑替尼耐药的ALK+患者疗效分析

NP28673及NP28761研究均为II期试验,综合分析得出结果ORR为51.3%,DCR为78.8%,中位DOR为14.9个月,中位PFS为8.3个月,中位OS为26个月。

脑转移患者的ORR是64%,CR为22%,平均持续时间为11.1个月。证实了阿来替尼对脑转移患者同样具有很好的有效率。

 

3、总结

二线以上疗效对比,各个ALK-TKI之间汇总研究发现,布加替尼中位PFS达到了16.3-16.7个月之长,胜过其他TKI。ORR对比,布加替尼再次夺得76%最佳疗效。相比之下,艾拉替尼的中位PFS为7.1-8.9个月,ORR为36%-52%。

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在脑转移患者的研究中,180mg布加替尼组患者ORR达到了67%,而阿来替尼组达到了75%,似乎阿来替尼对于脑转移患者疗效更好,但样本量太少,期待接下来的研究数据。

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安全性大PK

再看2019年ELCC上报到的安全性。多个ALK-TKI对比,可以直观看到阿来替尼的1-2级AE明显比布加替尼更少。但是3-4级AE方面,布加替尼发生率似乎更低。

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抉择用药:布加替尼or阿来替尼?如何序贯?

1、国内指南推荐:

CSCO指南最新版,对于ALK+的非小细胞肺癌患者,指南有了较大的改变。对于一线治疗,I级推荐中,阿来替尼为优先推荐(1A证据)。对于二线治疗,无症状患者,新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或色瑞替尼(1类证据);对于有症状伴多发进展患者,I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用艾乐/色瑞替尼。

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考虑到布加替尼目前还没有在中国上市,所以目前的指南还没有将布加替尼写进来,但我们也看到布加替尼的疗效如此优异,希望能早日上市。

虽然指南里推荐了阿来替尼作为一线治疗,但目前阿来替尼还未进医保,价格高昂,而相比之下克唑替尼价格要便宜很多,相信广大患者一线治疗时还是会首选克唑替尼。我们这里来探讨一下最佳的治疗模式。

2、一线用药抉择:

我们可以发现,一线使用克唑替尼,耐药后再选择二代ALK-TKI,总的PFS其实比一线直接用阿来替尼要短,而布加替尼的一线治疗的PFS尚未达到,不过可以肯定的是,PFS与阿来不会相差太多,甚至会更优一些,所以综合来看,患者一线使用布加替尼或阿来替尼比一线使用克唑替尼,耐药后再选择阿来替尼、布加替尼获益更大。

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3、耐药后处理:

克唑替尼耐药后,究竟该选择布加替尼好,还是阿来替尼好呢?根据一项汇总了二线使用色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼后耐药的耐药原因分析,我们发现发现,在使用布加替尼耐药后的患者中,占了半数以上都是G1202R突变,而这个刚好就是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶向位点,可以有效序贯劳拉替尼,说明二线选用布加替尼更有利于三线劳拉替尼的序贯用药。

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二代ALK-TKI耐药后可能的基因突变位点

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4、后线保底治疗:

多种TKI治疗进展后,其实仍可以用布加替尼保底。今年ELCC大会就报道了布加替尼在真实世界数据,在一代、二代,甚至三代TKI耐药后使用布加替尼,都可以起效。除了熟悉的劳拉,布加替尼的后线保底能力在真实世界中得到了认证。下图看出,对阿来替尼耐药的患者,序贯布加替尼治疗,还可以用上8.72个月。

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结论

综上来看,一线治疗两者仍不分上下。二线间接相比,布加替尼疗效更优,不过两者并没有进行直接的对比,证据力度不够强。不过,布加替尼在ALK+全程治疗中似乎更好用,无论在一线、二线或后线治疗,都能有较稳固的疗效。

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