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药物新进展 | 奥希替尼(azd9291)或成柔脑膜转移NSCLC患者新选择

时间:2020-08-05 10:39:05 阅读:
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柔脑膜转移(LM)患者的神经功能和体力状态会迅速恶化,将多灶性累及中枢神经系统(CNS)。不幸的是,除了姑息治疗,这部分患者很少有治疗方案可选择。既往研究显示,柔脑膜转移患者术后的中位总生存期(OS)约为3个月,而随着现代治疗手段的进步,患者OS得到一定提高,例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI),可将OS提高至6~11个月。一项回顾性研究探索了奥希替尼用于柔脑膜转移EGFR突变NSCLC患者的生存结果。近日,该研究刊登在《JTO》杂志。

研究背景

目前,第一代和第二代EGFR TKI用于柔脑膜转移患者的有效性仍缺乏证据,一项研究显示,标准剂量厄洛替尼(150mg/d)用于柔脑膜转移NSCLC患者的中位OS为3.1个月,而高剂量脉冲给药(1500mg/周)可将OS提高至12个月,有研究显示,高剂量吉非替尼(两周治疗序贯两周维持治疗)用于柔脑膜转移患者的中位OS为3.5个月。埃克替尼的脑脊液(CSF)浓度优于吉非替尼,但几项研究的结果并不一致,埃克替尼是否会带来更好的疗效仍存在争议。

奥希替尼是一种口服、可逆的第三代EGFR TKI,可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变,与第一代/第二代EGFR TKI相比,有更好的血脑屏障穿透力,奥希替尼在经治和初治EGFR突变晚期NSCLC患者颅内和颅外疾病中已显示出一定疗效。但是,既往研究并没有报道,与未经奥希替尼治疗相比,接受奥希替尼治疗在柔脑膜转移患者中的OS结果。本研究旨在探索奥希替尼用于柔脑膜转移EGFR突变NSCLC患者的OS结果。

研究方法

本研究回顾性分析了2008年10月至2019年10月期间,根据奥希替尼治疗状态和T790M突变状态,经细胞学确认为柔脑膜转移的EGFR突变患者的OS结果。

研究结果

2008年10月至2019年10期间,共351例符合条件患者确诊为柔脑膜转移NSCLC患者,初诊患者的中位年龄为57岁,诊断为柔脑膜转移患者的中位年龄为59岁,62%患者为女性,从不吸烟患者占65%,分别有54%和42%患者携带EGFR 19外显子缺失突变和21外显子L858R突变,4%患者为罕见EGFR突变,主要为18外显子G718X突变和20外显子L861Q错义突变。

351例患者中,200例患者进行了二次活检,其中197例患者再次检测确认为EGFR突变,EGFR T790M突变检测样本分别有119例(60%)、67例(34%)和54例(27%)来源于组织、全血和脑脊液,39例(20%)患者的样本来自多个部位。

柔脑膜转移患者的临床特征

初诊或复发时总共46例(13.1%)患者为柔脑膜转移,随访期间,305例患者发展为柔脑膜转移,中位随访时间为18.9个月,287例患者同时发生了脑转移(BM),195例(55%)患者的脑转移早于柔脑膜转移,91例(26%)患者同时发现了脑转移和柔脑膜转移。发生柔脑膜转移之前,50例(14%)患者曾接受过全脑放疗(WBRT)。

诊断为柔脑膜转移之前,280例患者至少接受过一种EGFR TKI治疗,其中66例患者接受过一种以上EGFR TKI治疗,54例患者接受过三代EGFR TKI治疗,包括奥希替尼、HM61713、rociletinib、ASP8273。

柔脑膜转移之后接受奥希替尼及其他治疗

诊断为柔脑膜转移之后,110例患者给予了奥希替尼治疗,中位治疗持续时间为8.2个月,70%患者接受了奥希替尼作为二线或三线治疗,分别给予67例(61%)和43例(39%)患者每日80mg和160mg奥希替尼治疗,除接受奥希替尼治疗之外,为控制颅内压增加,分别有49例(45%)、37例 (34%)、33例(30%)患者还接受了鞘内化疗、WBRT和脑室腹腔分流术。此外,奥希替尼治疗之前或之后分别有31 例(28%)、32 例(29%)和6例(5%)患者接受了细胞毒化疗、其他EGFR TKI和免疫治疗。

相比之下,在241例未接受奥希替尼治疗的患者中,分别有50例(21%)、128例(53%)、1例(<1%)患者接受了化疗、其他EGFR TKI和免疫治疗,此外,分别有155例 (64%)、77例(32%) 、83 例(34%) 患者接受了鞘内化疗、WBRT和脑室腹腔分流术。剩余17例(7%)患者仅接受了最佳支持治疗。

OS结果

诊断为柔脑膜转移总人群的中位OS为8.1个月(图1A),OS结果与T790M突变状态无关(10.1个月 vs 9.0个月)(P=0.936)。但是未进行再次T790M活检患者的OS更差(6.5个月)(图1B)。

药物新进展 | 奥希替尼或成柔脑膜转移NSCLC患者新选择

图1 总人群和根据T790M突变状态分层的OS结果

接受奥希替尼治疗(n=110)和未接受奥希替尼治疗(n=241)患者的中位OS分别为17个月和5.5个月(HR=0.38,P <0.001)(图2A)。根据是否接受奥希替尼治疗和T790M突变状态,将患者分为6个亚组,T790M突变、无T790M突变和T790M突变状态未知且接受奥希替尼治疗患者的中位OS分别为16.7个月、18.8个月和14.3个月,而T790M突变、无T790M突变和T790M突变状态未知且未接受奥希替尼治疗患者的中位OS分别为3.3个月、6.7个月和5.5个月(图2B)。

在241例从未接受过奥希替尼治疗的患者中,108例诊断为柔脑膜转移之后接受了第一代/第二代EGFR TKI治疗,这部分患者的中位OS为8.7个月,而接受奥希替尼治疗患者的中位OS为17个月(HR=0.48,P <0.001)(图2C)。T790M突变、无T790M突变和T790M突变状态未知且接受第一代/第二代EGFR TKI治疗患者的中位OS分别为5.1个月、10.6个月和8.5个月(图2D)。

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图2 OS结果

此外,根据基线特征和既往治疗进行了亚组分析, 所有亚组OS HR均支持奥希替尼治疗(图3)。

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图3 亚组分析

单因素和多因素分析显示,奥希替尼治疗与较好OS结果相关(表1)。

表1 OS单因素和多因素分析结果

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结论

这项回顾性分析显示,对于合并柔脑膜转移 EGFR突变NSCLC患者,不论T790M突变状态如何,奥希替尼治疗均改善了OS。考虑到柔脑膜转移患者目前缺乏标准治疗,奥希替尼或可作为柔脑膜转移EGFR突变NSCLC患者有前景的治疗选择。

参考文献:

Lee J, La Choi Y, Han J, Park S, Jung HA, Sun J-M, Lee S-H, Ahn JS, Park

K, Ahn M-J, Osimertinib improves overall survival in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients

with leptomeningeal metastases regardless of T790M mutational status, Journal of Thoracic Oncology

(2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.018


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