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导致AZD9291耐药的另一种原因!如何解决AZD9291耐药问题?

时间:2020-07-14 09:32:20 阅读:
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导致AZD9291耐药的另一种原因!如何解决AZD9291耐药问题?

AZD9291(奥希替尼、泰瑞沙,本文后面都以泰瑞沙简称)是非小细胞肺腺癌的第三代靶向药物,关于这个药物耐药以后的解决思路困扰着大家,如何去更好地解决泰瑞沙的耐药问题。如用兵打仗一样,我们首先需要明确的是究竟是什么导致了泰瑞沙的耐药,才有可能采取相应的对策。因此不管是二代基因测序、数字PCR、重新病理活检等等,都是希望去探明究竟是什么导致了泰瑞沙的耐药。

导致AZD9291耐药的另一种原因!如何解决AZD9291耐药问题?

之前的文章给大家介绍了EGFR基因的C797S突变位点是一个泰瑞沙的耐药原因,如果C797S和T790M是在不同的染色体上(反式构型)则使用一代和三代药物联合,如果这两个突变位点在同一条染色体上(顺式构型)则无药可用。

但是导致泰瑞沙耐药的机制并不是C797S一种,本篇文章癌度将会为大家分析另外一种耐药的机制BIM的缺失多态性,以及这种耐药问题如何克服的研究数据

非小细胞肺癌中,BIM缺失多态性导致肿瘤细胞对EGFR的靶向药物耐药,如吉非替尼、厄洛替尼。但是否BIM缺失多态性会导致第三代靶向药物泰瑞沙(AZD9291)耐药呢,假如确实BIM缺失多态性导致了泰瑞沙的耐药,使用什么方式去克服呢?在本文,小编带大家一步步地了解。

导致AZD9291耐药的另一种原因!如何解决AZD9291耐药问题?

名词解释

泰瑞沙:奥希替尼、AZD9291是非小细胞肺腺癌中EGFR靶点的第三代靶向药物,克服EGFR基因的T790M突变导致的对吉非替尼、厄洛替尼的耐药问题。

BIM缺失多态性:BIM是BCL-2(B淋巴细胞瘤-2)样蛋白11,可激活细胞中的程序性细胞死亡(也被称为凋亡通路)。有数据统计表明12.8%的亚洲人存在BIM缺失。研究表明BIM缺失是亚洲患者使用EGFR TKI更短PFS(无进展生存期)的一个独立预测因素,BIM缺失的患者PFS为4.6个月,野生型的患者为8.6个月。

伏立诺他(vorinostat):一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL,一种非霍奇金淋巴瘤)。

PC-9细胞:携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系,该细胞系没有BIM缺失。

PC-3细胞:携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系,该细胞系是杂合型的BIM缺失,也就是两份基因拷贝,一份是缺失突变的。

PC-9BIMi2-/-细胞:携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系,该细胞系纯合性BIM缺失。两份基因拷贝全部是BIM缺失的。

导致AZD9291耐药的另一种原因!如何解决AZD9291耐药问题?

图1:BIM缺失的肺癌细胞系对EGFR靶向药物耐药

如上图1所示,在肺癌的细胞里,存在BIM缺失的细胞系,不管是PC-3和PC-9 BIMi2-/-都对EGFR的靶向药物耐药。即一代的吉非替尼、二代的阿法替尼和三代的泰瑞沙(奥希替尼、azd9291),在存在BIM的癌细胞系里,都不能有效地促进癌细胞凋亡了,实际临床的表现就是耐药。而对照PC-9细胞系里使用靶向药物,癌细胞的凋亡比例很大(图1的黑色柱状图)。

在动物模型的体内试验里,我们可以看到如果奥希替尼和伏立诺他联合可以解决BIM缺失导致的奥希替尼耐药。

导致AZD9291耐药的另一种原因!如何解决AZD9291耐药问题?

图2:动物体内试验,奥希替尼替尼和伏立诺他联合使用克服BIM导致的耐药

如图2所示,对于不存在BIM缺失的PC-9肺癌细胞接种的老鼠模型,奥希替尼可以将肿瘤缩小。对于存在BIM缺失的PC-9 BIMi2-/-接种的老鼠模型,这个时候单独使用奥希替尼不能让肿瘤病灶缩小(右图的蓝色柱状图),单独使用伏立诺他也是不行的。如果将奥希替尼和伏立诺他两种药物联合,则可以将肿瘤缩小(图2红色方框内的黄色柱状图)。

这是一篇不长的研究,给我们展示了azd9291的另外一种可能的耐药机制,因为当泰瑞沙(AZD9291)耐药后,耐药的原因是多个方面的。有可能是C797S突变,有可能是MET扩增,还有可能是下游的KRAS基因激活突变等等。

还有一小部分可能是出现了分型转化,今天的文章给大家介绍了BIM缺失,这是EGFR第一代靶向药物的耐药机制,其也可能会导致第三代EGFR的靶向药物泰瑞沙耐药。但是BIM耐药的问题,可以通过第三代靶向药物奥希替尼和伏立诺他(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)联合来克服。

 

本篇研究是研究性质的论文,试验是在细胞学、动物试验里进行的,因此没有通过严格的临床试验证明泰瑞沙和伏立诺他联合,可以解决BIM缺失多态性导致的奥希替尼耐药,这并不能构成治疗依据,但是却为泰瑞沙耐药的患者提供了一线思路。

建议泰瑞沙耐药的患者在明确耐药原因时,也就是在做基因检测时,使用新发的耐药后长出的组织样本,着重咨询一下基因检测公司是否可以包含BIM缺失这个项目,因为不是所有的泰瑞沙耐药都是C797S的问题,具体究竟是那种耐药原因导致的问题,只有明确到了,才有后续的解决方案,如寻找入组这两种药物组合的临床试验等。

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