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布格替尼用于治疗肺癌

时间:2020-05-14 09:09:04 阅读:
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【背景及概述】[1][2][3][4]

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,病死率居所有恶性肿瘤的首位。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占肺癌的85%,包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌;SCLC仅占15%。NSCLC与SCLC相比,其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。约75%的NSCLC患者发现时已处于中晚期,5年生存率很低。而间变性淋巴瘤激酶基因重排是NSCLC患者中染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋与ALK基因重排形成的融合基因(EML4-ALK),亦称ALK基因阳性,是促使NSCLC发生和进展重要的肿瘤驱动新基因,其发生率占SCLC患者的3%~5%。由美国辉瑞公司研制的第一代ALK酪氨酸激酶抑制药克唑替尼(crizotinib)是ATP竞争性酪氨酸酶抑制药,能有效地针对NSCLC个体化靶向治疗中发挥重要作用。从2011年至今,美国国立综合癌症网络(NCCN)和欧洲肿瘤医学会(ESMO)历年发布的NSCLC诊疗指导原则都推荐作为ALK+(阳性)NSCLC的一线治疗首选治疗药物。2011年8月28日获美国食品产品管理局(FDA)批准上市,2014年9月18日克唑替尼2种规格的胶囊剂获得国家食品产品监督管理总局(CFDA)的进口注册证,用于治疗晚期或转移性ALK+NSCLC。然而,尽管克唑替尼在ALK+患者获得良好中位无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR),但克唑替尼不能越过血-脑屏障,无法治疗中枢神经系统内ALK+肺癌;而且,NSCLC不断产生新的基因亚型,最终难逃耐药性而治疗失败的命运。Brigatinib暂译名为布格替尼,其他译名为布吉替尼、布里替尼、布吉他滨等。

代号AP26113,英文化学名为5-chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine;中文化学名为5-氯-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1基)哌啶-1-基]苯基}-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。布格替尼最初由美国Ariad制药公司研制,该公司后被日本武田(Takeda)制药株式会社收购,成为武田制药旗下的子公司,负责在美国上市和销售。布格替尼是新一代酪氨酸激酶(TK)抑制药,对ALK+转移性NSCLC有显著的疗效,2016年8月30日美国FDA授予布格替尼对第一代ALK+NSCLC治疗药克唑替尼(crizotinib)已进展或不能耐受的患者以突破性疗法和用于ALK+NSCLC治疗罕用药地位,给予上市申请优先审评及允许申请资料滚动递交的待遇。FDA于2017年4月28日批准布格替尼上市,商品名为Alunbrigtm。

【药理作用】[1]

布格替尼是酪氨酸激酶抑制药,在体外及临床上能达到的浓度下,对多种激酶,包括ALK,ROS1原癌基因(C-rosproto-oncogene1)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor1receptor,IGF-1R)和FMS样的酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase,FLT-3)以及表皮生长因子受体(EGFR)缺失和点突变有抑制活性。在体内外试验,布格替尼抑制ALK自身的磷酸化和ALK介导下游信号蛋白STAT3,AKT,ERK1/2和S6的磷酸化。布格替尼在体外也抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖,以及在小鼠中显示出抑制EML4-ALK+NSCLC异种移植物生长的剂量相关作用。在临床上可实现浓度≤500nmol•L-1,布格替尼在体外抑制表达EML4-ALK细胞和17突变体的存活率,这些突变体与对ALK抑制药的抗药性有关联,包括克唑替尼及EGFR-Del(E746-A750)、ROS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y等。在体内布格替尼对4种EML4-ALK突变体也显示出抗肿瘤活性,包括经克唑替尼治疗后病情已进展的NSCLC患者,从血浆分离确定的G1202R和L1196M突变体。布格替尼能降低小鼠颅内植入带有驱动肿瘤细胞系的ALK负荷并延长小鼠的存活期。

【合成路线】 [2]

文献报道的brigatinib的合成路线有两条:

路线一,以5-氟-2-硝基苯甲醚为起始原料,经1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪取代、催化氢化、单氰胺胍基化、N,N-二甲氨基丙烯酸酯环化、与2-(二甲基亚磷酰基)苯胺(8)缩合、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)氯代反应得到目标化合物brigatinib。该路线采用直线式合成方法,收率较低,且缩合反应中使用了价格较贵的有机碱1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)和缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP),使生产成本增加,产品难以纯化。

路线二,以二甲基氧膦(7)为起始原料,经邻碘苯胺偶联、2,4,5-三氯嘧啶取代得到中间体2,5-二氯-N-(2-(二甲基亚膦酰基)苯基)嘧啶-4-胺(9);再以5-氟-2-硝基苯甲醚为原料,经1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪取代、催化氢化得到中间体2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(5);中间体5与9经取代反应,得到目标产物brigatinib。该路线中所用原料价格昂贵,生产成本较高,且部分中间体需通过柱色谱纯化,不适宜大规模生产。

图1布格替尼合成路线

brigatinib的新合成路线: 以亚磷酸二乙酯为起始原料,与甲基氯化镁经过格氏反应自行制备二甲基氧膦(7),然后与邻碘苯胺偶联得到中间体8,8与2,4,5-三氯嘧啶发生取代反应得到中间体9;以5-氟-2-硝基苯甲醚(2)为起始原料,与4-哌啶酮一水合物盐酸盐经取代反应制得中间体1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-酮(3),中间体3与N-甲基哌嗪经还原胺化反应得到中间体1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4),4经水合肼还原反应得到中间体5;中间体5与9经取代反应得到目标产物brigatinib。合成路线见图1。

【药代动力学】[1]

1.吸收  

单次口服布格替尼30~240mg后,达到Cmax的中位tmax为1~4h。健康受试者进食高脂餐(约3.85kJ,含碳水化合物58g,脂肪59g和蛋白质40g)后服药,与隔夜空腹比较,Cmax降低13%,AUC不受影响。
分布  布格替尼与人血浆蛋白结合率为66%,在体外,蛋白结合率与药物浓度无关。血与血浆浓度的比值为0.69。口服布格替尼180mg,每天1次,稳态时表观分布容积(Vz/F)均值为153L。
消除  口服布格替尼180mg,每天1次,稳态时表观口服清除率(CL/F)均值为12.7L•h-1,血浆消除半衰期(t1/2)均值为25h。

2.代谢  

在体外,布格替尼主要被CYP2C8和CYP3A4酶代谢。健康受试者单次口服带放射性标记的布格替尼180mg,两种主要代谢途径是N-去甲基化和与半胱氨酸共轭结合。未变化的原形药及其主要代谢物AP26123是循环中主要的放射性组分,分别占92%和3.5%。稳态时,AP26123的AUC<10%布格替尼的AUC,在体外,代谢物AP26123抑制ALK的活性约为布格替尼的33.3%。

3.排泄  

健康受试者单次口服带放射性标记的布格替尼180mg,粪回收65%剂量,尿液回收25%剂量。

4.特殊人群的药动学 

①肝损伤患者:肝消除是布格替尼排泄的主要途径,肝损伤可能使血中布格替尼浓度增加。根据一项群体药动学分析,49例轻度肝损伤受试者[总胆红素(T-BiL)在正常上限(ULN)之内和天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或T-BiL>1~1.5倍ULN及AST为任何值],与377例肝功能正常受试者(T-BiL和AST均正常)比较,两组的布格替尼接触量相似;尚未对中度(T-BiL>1.5~3.0倍ULN和AST为任何值)及严重(T-BiL>3.0倍ULN和AST为任何值)肝受损损伤患者进行布格替尼的药动学研究。

②肾损伤患者:根据一项群体药动学分析,125例受试者有轻度肾损伤[肌酐清除率(CLcr)60~<90mL•min-1],34例受试者为中度肾损伤(CLcr30~<60mL•min-1)与270例肾功能正常受试者(CLcr≥90mL•min-1)比较,各组对布格替尼的接触量相似,提示轻度至中度肾损伤患者无需剂量调整。临床试验尚未包括严重肾损伤患者(CLcr<30mL•min-1)。

【适应症】[1]

布格替尼适用于 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者,这些患者经克唑替尼治疗后不能耐受或疾病已进展。此适应证是根据肿瘤的缓解率和缓解的持续时间加速审批的,对适应证的后继批准可能取决于进一步临床试验的确证和对临床获益的描述。

【剂量和服法】[1]

Alunbrig是薄膜包衣片,有2种规格,每片30和90mg。

推荐剂量与服法  服药方法是否与食物同服均可,产品应整片吞服,不可压碎或咀嚼。若缺失一次剂量或服药后发生呕吐,当日不另服附加剂量,应按服药时间表,服下一次剂量。正常剂量在前7d的诱导期,口服90mg,每天1次,若患者能耐受,剂量增加至180mg每天1次,直至疾病进展或不能耐受药物的不良反应。

调整剂量  对不良反应的剂量调整,若正在服90mg,每天1次。第1次可减为60mg,每天1次,再发生不良反应,就永久终止服药;若若正在服180mg,每天1次。第1次减量为120mg,每天1次,第2次减量为90mg,每天1次,第3次减量为60mg,每天1次。因不良反应减低剂量,随后不能随意增加剂量。如不能耐受60mg,每天1次的剂量应永久终止服药。

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