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乐伐替尼与K药强强联手,治疗7大癌症,疾病控制率高达81%

时间:2020-05-11 09:18:44 阅读:
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目前K药已经跻身多种癌症的一线治疗当中,在抗癌药物中可谓声名鹊起,无需多言;乐伐替尼作为多靶点药物在难治性甲状腺癌、晚期肾癌和晚期肝癌也有许多亮眼的表现。

两位抗癌强将联手会擦出怎样的火花呢?近期,各种会议上就报出了K药与乐伐替尼在各个癌种的给力数据。

早在2015年便开始了这项研究

乐伐替尼和K药的安全性和有效性基于一项多中心,开放标签,单臂1b / 2期试验Study 111/KEYNOTE-146 (NCT02501096),该试验纳入了329 名实体瘤患者(非小细胞肺癌,肾细胞癌,子宫内膜癌,尿路上皮癌,头颈部鳞状细胞癌或黑色素瘤)。入组研究的患者不基于PD-L1肿瘤表达状态预先选择。Ib期研究的主要终点是确定乐伐替尼与K药联合使用的最大耐受剂量。II期研究的主要终点是研究员基于免疫相关RECIST(irRECIST)评估的第24周的客观缓解率(ORR),次要终点包括ORR、无进展生存期(PFS)、病情完全缓解或部分缓解患者中的缓解持续时间(DOR)。具体情况如下:

Part.1

乐伐替尼联合K药治疗转移性非小细胞肺癌,控制率81%

先看两组关于非小细胞癌(NSCLC)的惊人数据:

• 全球NSCLC导致的死亡是肿瘤相关死亡的最大原因(2018年有170万人死于NSCLC))

• NSCLC占肺癌患者总数的85%

截至2018年3月1日的数据截止,21名转移性NSCLC患者,包括未经治疗(14%)或接受过一线(33%),2线(48%)或3线治疗(5%)的患者加入了该2期队列研究。

PD1表达未作选择:9例(43%)PD-L1(+),5例(24%)PD-L1( - )和7例(33%)未测试

治疗方案为:口服乐伐替尼20mg/天+静脉给与K药200mg/3周。

研究结果:

主要终点:第24周客观缓解率(ORR)33.3%(完全缓解1例,部分缓解6例)。疾病控制率(DCR)81%(4.8%+28.6%+47.6%)。

其中10名患者(48%)发生3级治疗相关不良反应,1名患者(5%)发生4级不良反应(天冬氨酸氨基转移酶增加)。最常见的3级不良反应是高血压(24%),疲劳(14%),腹泻(14%),蛋白尿(10%)和关节痛(10%) 有一个与治疗相关的死亡(出血)。用药安全性与单用乐伐替尼或K药相似,并无新报道。

其实验数据如下图所示:

无论先前是否使用Nivolumab,均观察到肿瘤缩小;

无论PD-L1表达如何,均可观察到肿瘤缩小。见下图:

如上图所示,K药单用:客观缓解率18.5%, 无进展生存期 4个月。完美诠释联合用药1+1>2的效应。

Part.2

乐伐替尼联合K药治疗肾细胞癌有效率70%,疾病控制率96.7%

30位肾细胞癌患者入组NCT02501096试验,irRECIST组有21位患者出现疾病缓解,客观缓解率为70%,29位患者的病情得到控制(注意:一共30位肾细胞癌患者)疾病控制率为96.7%

常见不良反应:腹泻,疲乏,甲减,口腔炎,恶心

而且,肿瘤缩小不受有无PD-L1表达影响,PD-L1阴性照样获益!

研究结果: 乐伐替尼联合K药治疗RCC明显提高有效率:乐伐替尼+K药: 乐伐替尼单用:K药单用=70% : 27%:38.2%。疾病控制率:乐伐替尼+K药:乐伐替尼单用:K药单用=96.7% :73% :59.1%。强势来袭,高疗效不可挡!

Part.3

乐伐替尼+K药治疗子宫内膜癌有效率是单用K药的3倍!

NCT02501096试验329位实体癌患者中,有53位为转移性子宫内膜癌患者,并且既往接受过治疗。有效率(客观缓解率ORR)39.6%, 是单用乐伐替尼有效率的1.8倍,单用K药的3倍。中位无进展生存期7.4个月,比单用乐伐替尼和K药显著延长PFS. 常见不良反应(任何级别)高血压, 疲乏,腹泻,甲减,食欲下降,恶心,口腔炎。3级不良反应发生率为59%,无4级不良反应。

重要的一点是有效性不受MSI和PDLI表达的影响。有3位(5.6%)患者完全缓解(CR).

抗肿瘤活性见下图

研究结果:论MSI / PDL1状态如何,乐伐替尼联合K药在治疗晚期子宫内膜癌中表现出令人振奋的疗效,未发现新的安全信号。目前已经开始进行随机,国际,双臂,III期试验研究。

Part.4

乐伐替尼+K药治疗晚期肝细胞癌,显著延长PFS,疾病控制率100%

据2018年ASCO报道,截至2018年3月22日,30名患者被纳入开放标签的多中心研究。由第1部分中的6名和第2部分中的24名患者组成。第1部分患者不符合其他治疗条件,扩展队列中的24名患者没有接受过全身治疗。

根据mRECIST标准,符合条件的患者具有BCLC B期或C期疾病或Child-Pugh A级疾病,ECOG表现状态0至1,以及≥1个可测量的靶病变。<60 kg(26.7%)的患者每天一次口服乐伐替尼 8 mg,≥60kg(73.3%)的患者口服12 mg。所有患者每3周接受一次200mgK药。

目前没有患者出现疾病进展,中位无进展生存期(PFS)为9.69个月(95%CI,5.55-无法评估),显著优于单独用药。

常见不良反应(任何级别):食欲下降,高血压,腹泻,疲劳

1名患者(3.8%)有完全反应,即所有病灶消失。

Part.5

乐伐替尼+K药治疗头颈癌,有效率为对照组2.7倍

头颈癌的研究数据也由2018年ASCO报出,此1b/2期试验纳入了22例晚期头颈鳞癌患者,其中86%患者既往接受过≥1线治疗,接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治疗。

乐伐替尼+K药有效率(ORR)是40.9%,是单用K药的2.2-2.7倍 无进展生存期(PFS)为8.2个月,为对照组的3.9-4.1倍!

常见不良反应(任何级别):疲乏,高血压,腹泻,食欲减退,口咽疼痛,口腔炎

大部分患者的肿瘤缩小,其中有一位患者出现完全缓解(OR)。肿瘤缩小与HPV感染无关。

Part.6

乐伐替尼+K药治疗黑色素瘤,疾病控制率81%

2019年2月28日美国肿瘤学会(ASCO)报道截至2018年3月1日,21名患有转移性黑色素瘤的患者参加了该队列,这些患者包括既往没有接受过治疗,或者接受过一线或/和二线治疗。每个irRECIST的主要终点第24周ORR是47.6%(95%CI:25.7-70.2)。次要终点中位PFS为5.5个月(95%CI:2.6-15.8),12个月PFS率为34.7%(95%CI:14.5-56.0)。此外,中位数疾病缓解时间(DOR)为12.5个月(95%CI:2.7-不可估计)。

所有患者至少经历过一次不良反应。 14名患者(67%)发生3级或4级TRAE。最常见的TRAE(任何等级)≥30%是疲劳(52%),食欲下降(48%),腹泻(48%),高血压(48%),发音困难(43%),恶心(43%),关节痛(33%)和蛋白尿(33%)。没有与治疗相关的死亡。

其中有1位患者完全缓解,疾病控制率(DCR)高达 81%(4.8%+42.9%+33.3%)

乐伐替尼+K药耐受性良好,临床试验数据令人鼓舞。 该组合可能潜在地改善抗PD-1单一疗法的抗肿瘤活性,支持进一步评估晚期黑素瘤。 III期试验,拭目以待。

Part.7

乐伐替尼+K药治疗尿路上皮癌疾病控制率(DCR)70%

5%完全缓解(CR)

据ASCO2019年3月1日报道,截至2018年3月1日,20位患有转移性尿路上皮癌的患者参加了该队列,入组患者接受乐伐替尼20mg/天+Keytruda 200mg/3周治疗。其中PDL1+占了45%,阴性占了25%。有20%为初治患者,55%的患者既往经1线治疗,25%经二线治疗。

主要终点irRECIST第24周ORR的是25%(95%CI:9-49)。 次要终点,中位PFS为5.5个月(95%CI:1.3-不可估计)。

18名患者(90%)不良反应。 10名患者(50%)发生3级或4级不良反应。 最常见的不良反应(任何等级)≥30%:蛋白尿(45%),腹泻(40%),高血压(35%),疲劳(30%)和甲状腺机能减退(30%)。 一例治疗相关死亡。

无论PD-L1肿瘤表达状态如何,LENVIMA和KEYTRUDA组合均显示出令人兴奋的抗肿瘤活性,并且通常耐受良好。 这些数据支持进一步评估联合用药治疗转移性尿路上皮癌的疗效。

参考资料:

https://www.eisai.com/news/2018/news201897.html

http://eisai.mediaroom.com/pressreleases

https://meetinglibrary.asco.org/record/170490/abstract

https://meetinglibrary.asco.org/record/170492/abstract

https://seekingalpha.com/article/4193222-eisai-co-ltd-adr-2018-q1-results-earnings-call-slides

https://meetinglibrary.asco.org/record/170574/abstract

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