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曲格列汀:全球首个一周一次的口服长效降糖药物

时间:2020-04-29 10:34:44 阅读:
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糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,2型糖尿病占所有糖尿病的90%

随着近年来对2型糖尿病发病机理的深入研究和认识,二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)成为治疗2型糖尿病的新靶点,在此基础上开发出的DPP-IV抑制剂具有良好的降血糖效果,不良反应轻微,不会引起体重增加及水肿,而且导致低血糖风险也非常小。

DPP-IV抑制剂以其独特的作用机制及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点,并被广泛应用于临床治疗,相关药物包括默沙东的西格列汀、阿斯利康的沙格列汀、诺华的维格列汀、勃林格殷格翰的利格列汀、武田制药的阿格列汀等,上述药物及其与二甲双胍的复合剂均已在我国上市。

根据 2016 年的相关市场数据报道,全球 408 亿美元的糖尿病市场,DPP-4 抑制剂的总销售额达到 107亿美元,占到总市场份额的 26%,市场份额仅次于胰岛素类药物(212 亿美元,52%)。

2015年3月26日,琥珀酸曲格列汀(商品名Zafatek)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准上市,是武田制药上市的第二个DPP-IV抑制剂(阿格列汀为第一个),同时也是全球第一个超长效DPP-IV抑制剂的口服降糖药,每周只需口服一粒,即可有效控制血糖水平。

而在曲格列汀之前上市的其他列汀类药物都是需每日口服1或2次的短效产品。曲格列汀极大地改善了用药依从性,给需要长期用药的糖尿病患者带来了福音。

用法用量

成人每周一次,每次口服100mg。

中度肾功能损害患者(排泄延迟可导致本品的血药浓度上升)降低剂量至每周一次,每次口服50mg。

请在每周的同一天服用(早餐前30分钟),忘记服用时立即服用,并在下周的同一时间服用。

降糖机制

在人体进食后血糖会升高,此时小肠会分泌肠促胰素。肠促胰素可以促进胰岛素的分泌,抑制胰高血糖素的分泌,因此可以达到降低血糖的效果。但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。

曲格列汀作为DPP-4抑制剂,用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解,以此来持续的促进胰岛素的分泌,持续的抑制胰高血糖素的分泌,以达到降低血糖的目标。

曲格列汀降糖的另外一个优势,就是不会造成低血糖。因为肠促胰素只有当人体进食血糖升高时才会产生,因此在正常血糖和低血糖时不会产生肠促胰素,此时DPP-4抑制剂也不会发生降糖的作用。因此曲格列汀可以有效避免低血糖

临床数据

一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中,病人分成三组:曲格列汀组(100mg,一周一次),阿格列汀组(25mg,一天一次)和安慰剂组。

经过24周的连续给药,结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。

安全性方面,主要不良反应为鼻咽炎,大多数的不良反应都很温和,曲格列汀组未见低血糖事件出现,耐受性良好。

单用还是联合?

一般来说,开始服用曲格列汀的前4—8周需要逐渐减少胰岛素或二甲双胍等药物的用量,但不建议直接停用,以免造成高血糖或血糖波动。

4—8周之后,如果餐后血糖可以减少到6以下,那么可以再进一步减少其他药物用量,甚至完全停掉其他药物,具体需遵循医嘱。

根据日本医生的临床经验,可以参考下列结论:

餐后血糖不超过15的糖友,只吃曲格列汀即可。

餐后血糖超过15的糖友,可能需要配合胰岛素或二甲双胍。

餐后血糖超过20的糖友,还需要配合长效胰岛素才能把血糖控制在正常水平。

尤其强调一点,曲格列汀对于餐前血糖的控制比较好,对于餐后血糖的控制比较弱。

禁忌

1、严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、I型糖尿病患者(由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的,故不适合使用本品)。

2、严重感染、手术前后、严重创伤患者(由于需要注射胰岛素控制血糖,故不适合使用本品)。

3、严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者(由于本品主要经肾脏排泄,排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升)。

4、对本品的成份有过敏史的患者。

不良反应

临床试验中,901例受试者观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有 103 例(11.4%),主要为低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

1、低血糖

因为有发生低血糖(≥0.1%且<5%)的可能,用药时应充分观察患者状况。与其他 DPP-4 抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外,本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可,而与 α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时,应给予葡萄糖。

2、严重不良反应

因为有可能出现急性胰腺炎,应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时,应停止给药并采取适当措施。

因为有可能发生肠梗阻,应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时,应停止给药并采取适当措施。

3、发生下列不良反应(≥0.1%且<5%)时应根据症状采取适当措施。

过敏:皮疹、瘙痒;

循环器官:房颤;

肝脏:ALT(GPT)上升、AST(GOT)上升、γ-GTP 上升;

其他:血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK(CPK)升高、尿潜血阳性、鼻咽炎。

特殊人群用药

1、老年用药

一般情况下,由于老年患者往往肾功能低下,注意不良反应的发生,用药过程中充分观察,慎重给药。

2、孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药

孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物(大鼠)实验中,已报告本品可透过胎盘。

哺乳期妇女应避免使用本品,不可避免时应停止哺乳。在动物(大鼠)实验中,已报告本品可分泌到乳汁中。

3、儿童用药

尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性,无使用经验。

综上述,被称为降糖神药的曲格列汀其最大优势就在于一周服用一次,是全球第一个上市的超长效DPP-IV抑制剂的口服降糖药。

目前,曲格列汀仅在日本上市,价格昂贵(1500元每月)。碧康制药生产的Wedica是曲格列汀在全球的首仿药,也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。列汀类产品相关信息及费用参考如下表:

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