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多靶点广谱抗癌新药——卡博替尼 多种实体瘤均收到较好治疗效果

时间:2020-04-15 11:26:41 阅读:
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卡博替尼(cabozantinib)代号XL184是能抑制多靶点的抗癌药,能抑制的靶点包括:MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个,以上激酶受体在肿瘤细胞生长过程中起着重要作用,包括抑制肿瘤细胞凋亡,参与肿瘤血管生成及侵袭等病理过程。卡博替尼通过抑制上述激酶活性而发挥抗肿瘤作用,杀死肿瘤细胞,减少转移并抑制肿瘤血管新生。

  目前,卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中,证实了较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性,卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”,具有广谱抗癌能力。

  治疗肾细胞癌:

  卡博替尼的有效率是索坦的数倍(46% vs 18%),生存期明显延长(30.3个月 vs 21.8个月)。两药的副作用很接近,不良反应发生率,67% vs 68%。主要的副作用是:腹泻、乏力、高血压、手足综合征等。目前,卡博替尼已经成为晚期肾癌的首选治疗的一线药物。

  治疗肝细胞癌:

  接受卡博替尼治疗的晚期肝癌患者生存期明显延长,死亡风险下降了37%。客观有效率大约为5%。目前,卡博替尼已经和瑞戈非尼、PD-1抗体等药物一道,成为晚期肝癌治疗药物之一。

  治疗肺癌:

  在非小细胞肺癌患者中,2%左右的患者携带RET基因重排。这类患者可以接受卡博替尼治疗。2016年,权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了卡博替尼用于RET重排的肺癌患者的临床试验数据。

  ①用于RET融合:总体客观有效率28%,中位无进展生存期为7个月。

  ②用于EGFR野生型经治的肺癌患者:单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月,总生存期为9.2个月vs13.3个月。

  ③用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%(25 of 37),22例患者肿瘤缩小>30%。

  临床试验共招募了26位患者,有效率是28%,肿瘤控制率接近100%,大部分患者的肿瘤可以得到控制,具体数据如下图:

  卡博替尼治疗的持续时间如所示。治疗中位时间为4.7个月(四分位数间距3.1-8.4)。12名患者(48%)接受卡博替尼治疗超过6个月,其中4名患者(16%)接受卡博替尼治疗超过一年。在分析时,4名患者(16%)仍然使用卡博替尼,其中1名患者在首次服用药物后超过3年接受治疗。

  上图中展示了3位RET融合的肺癌患者使用卡博替尼治疗的疗效展示。

  A1图患者发现TRIM33-RET基因融合,卡博替尼治疗4周后左肺叶肿瘤明显缩小(A2)

  B1图患者发现KIF5B–RET基因融合,卡博替尼治疗4周后右肺双病灶明显缩小(B2)

  C1图患者发现KIF5B–RET融合,卡博替尼治疗4周后病灶稳定。

  此外,一线治疗失败的EGFR野生型的肺癌患者,使用卡博替尼联合特罗凯比单用卡博替尼或者单用特罗凯,生存期明显延长,联合用药组的生存期是13.3个月,单用卡博替尼组是9.2个月,单用特罗凯是5.1个月。

  治疗甲状腺癌:

  对于携带RET突变的甲状腺癌患者,卡博替尼明显延长了总生存期,从18.9个月延长到了44.3个月,翻了一倍都多。总人群中,总生存期也从21.1个月,延长到了26.6个月。

  卡博替尼作用的分子靶点很多,部分靶点参与了骨转移的形成,具有很好的控制实体瘤骨转移的能力,已被广泛用于肾细胞癌骨转移和前列腺癌骨转移的治疗。

  卡博替尼可以通过清除肿瘤周围助纣为虐的“骨髓来源的免疫抑制细胞”(MDSC细胞)等方式,增加患者对PD-1抗体等免疫治疗的疗效。因此,不少研究将卡博替尼选为PD-1抗体的“黄金搭档”,进行联合治疗并取得了良好的治疗效果。

  骨转移

  肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

  卡博替尼产品特色

  卡博替尼对肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中具有较高的疾病控制率,并且可缩小甚至消除骨转移病灶。

  FDA已经批准卡博替尼适应症包括:用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。

  卡博替尼适应症

  卡博替尼的适应症广泛,主要包括:

  1)适用于曾接受抗血管生成治疗的晚期肾癌;

  2)适用于无法采用手术摘除的髓样甲状腺癌;

  3)适用于使用多吉美耐药后的肝癌患者

  4)适用于发生骨转移的晚期前列腺癌患者

  卡博替尼用法用量

  推荐用量:

  1)甲状腺髓样癌:每次140mg,每日一次,轻度及中度肝损伤患者起始剂量为80mg

  2)肾癌、肝癌:每次60mg,每日一次

  3)骨转移:每次40mg,每日一次

  4)服用方法:服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食

  卡博替尼注意事项

  1)服用卡博替尼前至少2小时和后至少1小时不要进食。

  2) 继续治疗直至疾病进展或发生不能接受毒性。

  3) 整个吞服卡博替尼胶囊。不要打开卡博替尼胶囊。

  4) 如出现漏服则12小时内不要再次服用。

  5) 服用卡博替尼期间不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如,葡萄柚,葡萄柚汁)或营养补充物。

  卡博替尼不良反应

  卡博替尼最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻,口腔炎,掌足红肿综合征(PPES),体重减轻,食欲不振,恶心,疲乏,口腔痛,发色变化,味觉障碍,高血压,腹痛,和便秘。

  卡博替尼最常见实验室异常(≥25%)是增加AST,增加 ALT,淋巴细胞减少,碱性磷酸酶增加,低钙血症,中性粒细胞减少,血小板减少, 低磷血症,和高胆红素血症。

  卡博替尼注意事项

  1)血栓形成事件:对心肌梗死,脑梗死,或其他严重动脉血栓栓塞事件终止卡博替尼。

  2) 伤口并发症:对裂开或需要医学干预并发症不给予卡博替尼。

  3)高血压:有规律地监视血压;对高血压危象终止卡博替尼。

  4)颌骨骨坏死:终止卡博替尼。

  5)掌足红肿综合征(PPES):中断卡博替尼,或减低卡博替尼剂量。

  6)蛋白尿:监视尿蛋白;对肾病综合征终止卡博替尼。

  7)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):终止卡博替尼。

  8)胚胎胎儿毒性:卡博替尼可致胎儿危害。建议妇女卡博替尼对胎儿潜在风险。

  特殊人群使用

  当给予妊娠妇女卡博替尼可致胎儿危害。如妊娠期间使用此药或当用此药患者怀孕,应告知患者对胎儿的潜在危害。

  参考文献:

  1、Drilon, A., et al., Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1653-1660.

  2、 Response to Cabozantinib in Patientswith RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinomas

  3.COMETRIQ® (cabozantinib)

  4、Neal, J.W., et al., Erlotinib, cabozantinib, or erlotinib plus cabozantinib as second-line or third-line treatment of patients with EGFR wild-type advanced non-small-cell lung cancer (ECOG-ACRIN 1512): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(12): p. 1661-1671.

  5、Gordon MS, Vogelzang NJ, Schoffski P, et al. Cabozantinib (XL184) has activity in both soft tissue and bone: results of a phase II randomized discontinuation trial in patients with advanced solidtumors. J Clin Oncol.2011. (suppl; abstract 3010).

  6、中国医药网

  7、美国FDA官网

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