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经典案例分享:9291耐药后 化疗一段时间重新使用再次敏感

时间:2019-12-28 10:51:42 阅读:
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靶向治疗耐药问题一直困扰着医生和患者们。对于1代EGFR-TKI耐药后出现T790M可以用9291治疗,但这类人群只有60%左右。其余不幸的患者只能转用化疗,但化疗后又会出现进展,此时治疗起来非常棘手。

值得思考的是,这类已无标准治疗方案的患者能不能再转回使用靶向药?会不会有疗效?同样,9291耐药后若无靶向药可用该怎么办,只能化疗吗?种种临床用药瓶颈的解决迫在眉睫。为了推敲以上提问,今天小编就以奥希替尼再挑战的案例作为引子,与大家分享EGFR-TKI再挑战的临床试验数据,展示一个灵活的临床治疗方案。

9291耐药后再挑战的案例展示

1代TKI耐药转用9291控制

2014年11月,一68岁男性患者被诊为肺腺癌骨转移,伴无症状脑转,EGFR-L858R突变阳性。患者使用厄洛替尼150mg/天治疗,颅内外疗效都达到PR(部分缓解)。随后出现疾病进展伴T790M突变,2015年11月患者入组“ARTRIS”试验使用奥希替尼(9291)80mg/天,起效迅速,达到PR。

9291耐药改用化疗,控制稳定

2016年10月CT发现右肺大量胸腔积液,由于患者无临床症状属缓慢进展,故继续服用9291。3个月后,患者因出现严重呼吸困难行胸水引流,并进行脑部立体定位放疗。胸水查得T790M阳性、TP53阳性。因症状及影像都提示进展,患者改用培美曲赛+顺铂化疗4个周期,随后再培美曲赛维持治疗4个周期。化疗期间,疾病未出现进展。2017年8月患者停止化疗,疾病保持稳定。

图A示9291耐药时CT下大量胸腔积液导致右肺受压、移位;

图B示化疗后胸水消退、右上肺叶已恢复正常,无疾病进展。

进展后T790M由阴转阳,再次挑战9291

直到2018年4月患者又出现呼吸困难及胸腔积液,CT查得右肺大面积进展病灶,胸水检测发现T790M及L858R突变阳性。值得一提的是,患者化疗前及化疗期间血检T790M都为阴性。此次T790M由阴转阳的情况,加上已无可用的有效方案,因而再用回9291。1周治疗后症状迅速缓解,4周后CT下达到PR,再过4周仍为PR,稳定控制。

图C和D为停止化疗8个月后疾病进展,CT示右肺中叶肿瘤病灶及纵膈处出现不规则增厚。

图E为奥希替尼治疗后肿瘤负荷减少,右肺逐渐回复正常结构。

案例分析:

患者在9291耐药后选择使用化疗的原因有二:①基因检测结果只有TP53突变,该靶点并无有效的TKI可用,另外没发现其他耐药相关基因,如C797S反式的出现可用1代联9291,MET扩增可用9291联相应TKI等等。②Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者ORR可达31%,中位PFS有4.4m。基于无更好的可用方案,只能选着化疗,疗效也非常不错,持续了14个月才出现进展。当疾病再次进展时,考虑到患者治疗过程中只有T790M这个基因位点出现由阴转阳的情况,极大可能T790M突变的消失为既往9291耐药原因,因此再次使用了9291,果然疗效很不错。该案例中穿插的化疗很有可能根除了9291耐药相关癌细胞的增殖,让EGFR-TKI治疗敏感的癌细胞重新生长,逆转乾坤,使患者能再次从9291治疗获益。以下,小编给大家展示EGFR-TKI再挑战的临床研究数据。

吉非替尼(Gefitinib)再挑战

1.化疗后再挑战吉非替尼DCR达65%

Yoshio Tomizawa等人回顾性分析了20例吉非替尼再挑战的疗效。纳入标准为既往用吉非替尼有效(16个PR,4个SD)后复发/进展,经化疗后再次使用吉非替尼的NSCLC患者。从下表可以看到各患者在两次吉非替尼使用期间穿插了的化疗次数。

 

结果显示,再次使用吉非替尼的中位疗效持续时间为120天。ORR(客观有效率)为25%,DCR(疾病控制率)为65%。亚组分析发现,在初次吉非治疗达到PR的16个患者中,再挑战吉非的PR为5个(31%),SD为4个(25%);另外4个初次疗效为SD的4个患者,再挑战的结果为全SD。两次使用吉非之间的间隔时间与疗效无相关性。

 

生存期(OS)方面,从初次使用吉非替尼计算的中位OS是34m,再次使用吉非的中位OS为10m。全程无患者因不良反应停用吉非。

 

不足的是,该试验未能分析患者的EGFR突变情况。不过从以上结果来看,再挑战吉非替尼是个临床上可以考虑的治疗方案。

2. II期试验结果:再挑战的DCR及OS均可获益

Federico Cappuzzo等的试验纳入了一线吉非替尼起效后进展,使用二线化疗(化疗周期为4.7±1.7次),疾病进展后再用吉非的EGFR阳性晚期NSCLC患者。共纳入61例。结果ORR为4.9%,DCR为52.5%。中位PFS为2.8m,OS为10.2个月,再挑战吉非治疗持续时间为3.6m。

 

 

共有18%患者因不良反应暂停吉非替尼。结果说明,吉非替尼再挑战的可以作为已无其他推荐方案EGFR+患者的挽救治疗。

3.II期研究:再挑战吉非DCR达65.2%

In-Jae Oh等的试验纳入了既往对吉非替尼有效至少3个月后进展,经过至少1次化疗后再挑战吉非的NSCLC患者。共纳入23例。14例在治疗前进行了基因检测患者中,共有13例出现19del/L858R突变。结果ORR为21.7%(全为PR),DCR为65.2%。

 

中位疾病进展时间(TTP)为103天,中位OS为343天。其中,吉非初治疗效达PR的患者的TTP明显优于初治SD的患者(109天vs 42天,P=0.01),但两类患者OS无差异。

=

共有1例患者因AE停止吉非替尼,研究安全性可控。研究表明对于之前使用过一代TKI有效的患者,经过化疗后进展可以考虑再次使用1代TKI,这种方案可以用于化疗不耐受的患者。

厄洛替尼(Erlotinib)再挑战DCR高达86%

A.Becker等人回顾性分析了14例既往EGFR-TKI长期控制后进展,使用化疗后再挑战厄洛替尼的NSCLC患者。再使用厄洛替尼有36%患者有T790M突变。两次TKI中位间隔时间为9.5m。再挑战的ORR为36%,DCR高达86%。其中7例患者目前还在厄洛替尼治疗,没有进展迹象。

 

研究结果示厄洛替尼可以作为既往曾从EGFR-TKI获益患者经化疗失败后的治疗方案,且对于T790M患者同样可以获益。

TKI联合贝伐的再挑战治疗,DCR创新高

Kyoko Otsuka等人回顾性分析了24例既往EGFR-TKI(吉非、厄洛或阿法替尼)获益的NSCLC患者再次使用TKI+贝伐治疗的疗效。患者中位治疗线数为5次(2-10)。50%的患者再挑战TKI之前没用过化疗。25%之前用过贝伐单抗。再挑战TKI种类:92%用厄洛、8%用吉非。

 

结果ORR为13%,DCR高达88%!中位PFS为4.1m,中位OS为13.5m。

 

T790M突变的亚组分析:共有29%患者测出T790M阳性,中位PFS为阳性3.3m vs阴性4.1m,P=0.048,ORR及OS的差异无统计学意义,但T790M的疗效更好。

研究的3级不良反应:1例皮疹、1例甲沟炎、1例高血压及1例贫血,无4级AE,研究安全性较好。

总结

1.对于既往用过EGFR-TKI有效的患者,出现进展后若无T790M突变,一般情况下只有化疗可选,假如经化疗失败后仍无T790M突变则可考虑再挑战1代TKI。

2. EGFR-TKI再挑战联用贝伐单抗可以增加患者临床获益,其ORR、PFS及OS明显优于单药。

3.癌细胞的基因表达非常复杂,随着治疗方案容易产生相关的变化,因此临床用药思路要灵活,动态的进行针对性治疗。

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