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「ALK阳性肺癌脑转移专题」之 克唑替尼的治疗作用

时间:2019-12-07 11:07:37 阅读:
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这一期,我们接着说克唑替尼在ALK阳性肺癌脑转移的治疗当中起到的作用。

克唑替尼是第一个上市的ALK阳性小分子抑制剂,它的作用靶点除了ALK以外,还针对ROS1以及MET。对于既往接受过化疗的ALK阳性患者,一项III期临床研究证实,克唑替尼较化疗明显延长患者的PFS,提高客观缓解率,改善患者生活质量。

对于克唑替尼治疗脑转移,曾有一项回顾性研究,选取了PROFILE1005与1007两项研究中的脑转移患者进行分析,对于其中未接受过脑转移治疗的患者,使用克唑替尼取得了颅内有效率18%,12周控制率为56%,颅内病灶的中位无进展时间约为7个月,而对于既往接受过头部放疗的患者,使用克唑替尼的颅内有效率33%,12周控制率为62%,颅内病灶的中位无进展时间为13.2个月,放疗的确让经克唑替尼治疗的ALK阳性患者效果有所提升,但无论患者是否之前接受过放疗,最终出现CNS进展患者的比例几乎相同,约占七成患者。

究其原因一方面是主动因素,由于血脑屏障及其机制的存在,克唑替尼在P-糖蛋白等的作用下,主动泵出外排,另一方面是被动因素,克唑替尼的分子对于血脑屏障的通透性较低。有研究表明,克唑替尼在ALK阳性的患者脑脊液中检测到的浓度仅是同一个体血浆中浓度的约千分之五。尽管如此,一些患者在疾病进展后仍跨线使用原药进行治疗,这些患者较克唑替尼进展后立即停药的患者相比,也有较长的总生存时间。

图:克唑替尼是目前国内应用最广的ALK靶向治疗药物

除此之外,在克唑替尼的一项III期临床研究中,对于79名既往全部接受过脑部转移灶放疗的患者进行克唑替尼的治疗所取得的中位颅内无进展时间与采用化疗所取得的结果相似。如果说放疗对ALK阳性脑转移的疾病控制有明确获益贡献,则可以推测克唑替尼单药对于脑转移的疗效并未达到让人足够满意的程度,这与克唑替尼无法通过血脑屏障很有关系。

从大量的病例报道的数据中,我们看到尽管很多患者之前的治疗经历和方法各异,包括脑转移的情况,既包含有症状的,也有无症状的,他们多数能从克唑替尼的治疗中取得不错的颅外病灶控制率以及有效率,但是很多患者都会出现进展耐药,尤其是因出现CNS的进展,而考虑放疗或者新一代的ALK抑制剂的治疗。因此更好应对ALK治疗脑转移的第二代、第三代ALK抑制剂呼之欲出。

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