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卡博替尼可以显著改善晚期肝细胞癌患者的预后

时间:2019-09-17 17:27:58 阅读:
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  中国是肝病大国,同时也是肝癌大国。全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。由于肝细胞癌(HCC)的基因突变比较复杂,HCC的新药研发一直没有突破。近日在2018年胃肠道癌症研讨会(GICS)上发布的3期CELESTIAL试验结果显示,卡博替尼(Cabometyx,Exelixis)可以显著改善晚期肝细胞癌患者的预后。

  这项试验涉及707名索拉非尼和其他全身性治疗后疾病进展的HCC患者。与接受安慰剂的患者相比,接受卡博替尼治疗的患者总生存期(OS)中位时间延长了2.2个月。该研究还达到了无进展生存期(PFS)的第二个终点——接受积极治疗的患者的进展或死亡风险降低了56%。

  卡博替尼是作用于MET,VEGFR和AXL的多靶点抑制剂,既往用于晚期HCC患者显示出一定的疗效。该药自2012年起在美国上市,当时它被批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌。在2016年,它也被批准用于先前接受过抗血管生成治疗的患者的晚期肾细胞癌。这一III期研究旨在研究经治的晚期HCC患者中卡博替尼的疗效。

  主要内容

  2期临床试验中卡博替尼在晚期HCC患者中显示初步活性(Ann Oncol。2017;28:528-534)。在该研究中,中位无进展生存期为5.2个月,接受卡博替尼治疗的患者中位总生存期为11.5个月。

  3期临床试验是在707例根据疾病病因分层的HCC患者中进行的,分层因素包括疾病病因(HBV,HCV,或其他),地理位置(亚洲,其他),肝外转移和/或大血管侵犯。

  入组标准包括:病理确诊为HCC,Child-Pugh A级,ECOG PS评分≤1,既往需接受过索拉非尼治疗。既往接受过2线系统性治疗的患者,最后一线治疗需进展。

  中位年龄为64岁,82%为男性,HBV和HCV感染的患者分别占38%和24%,25%的患者来自亚洲,78%的患者有肝外病灶转移,30%的患者有大血管侵犯,同时合并肝外病灶转移/大血管侵犯的患者占85%,27%的患者既往结果二线系统性治疗。

  患者2:1的比例随机分配接受卡博替尼(60 mg qd)或安慰剂治疗。继续治疗直至丧失临床获益或出现难以忍受的毒性。

  主要研究终点为OS,次要终点包括研究者评估的PFS和ORR(采用RECIST 1.1.标准评价)。研究要求的终点事件数为621个,计划在达到50%和75%终点事件数时进行中期分析。

  主要结果

  该研究在第二次计划的中期分析中达到了主要终点。结果显示,卡博替尼组中位OS为10.2个月,安慰剂组为8.0个月;死亡风险降低了24%(风险比<hr/>,0.76;P=0.0049)。

  卡博替尼组的PFS也优于安慰剂组(中位PFS:5.2个月vs 1.9个月;HR=0.44;P&lt;0.0001)。卡博替尼组的ORR为4%,安慰剂组为0.4%(P=0.0086)。卡博替尼组的疾病控制率为64%,安慰剂组为33%。

 

 

  图1

  在一项仅限于先前接受索拉非尼治疗的患者的分析中,卡唑替尼治疗组的中位OS较高,为11.3个月,安慰剂组为7.2个月(HR为0.70)。PFS也有一点改善(5.5个月vs 1.9个月;HR,0.40)。

 

  图2

  研究结果显示,卡博替尼组25%的患者接受了随后的治疗,而安慰剂组为30%。Abou-Alfa博士解释说:“可以理解为,更多的安慰剂患者因为早期进展而接受其他治疗。随后全身治疗的中位时间卡博替尼组为6.6个月,接受安慰剂的患者为3.3个月。

  不良反应方面,卡博替尼组出现频率较高的3/4级不良事件包括手足皮肤反应(17%vs 0%),高血压(16%比2%),天冬氨酸转氨酶升高(12%比7%),疲劳(10%vs 4%),腹泻(10%vs 2%),虚弱(7%vs.2%),食欲下降(6%vs&lt;1%)。

  小结

  在既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中,卡博替尼相比安慰剂,显著改善OS和PFS。不良事件报道与卡博替尼既往的安全性数据一致。

  该研究的第一作者,纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Ghassan K.Abou-Alfa博士表示:““晚期肝细胞癌患者的预后往往不好,而且在接受全身治疗之后治疗选择有限。CELESTIAL试验显示,卡博替尼大大提高了晚期HCC患者的总生存期,无进展生存期和客观缓解率也显着提高。如果获得批准,卡博替尼可能成为这些患者新的治疗选择。”

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