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卡博替尼用于经治晚期进展性肝癌取得胜利!

时间:2019-09-16 18:20:20 阅读:
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近年来,在既往接受过系统性治疗的晚期肝癌患者中进行了多项研究探索,捷报频传。2016年FDA批准瑞戈非用于晚期HCC二线治疗,2018年ASCO大会上,卡博替尼和雷莫芦单抗用于经治晚期HCC的阳性数据分别公布。近期,卡博替尼对比安慰剂用于经治晚期进展性肝癌的研究数据在《新英格兰医学》杂志发表。

背景

在美国,肝癌的死亡率较其他瘤肿更高,目前大多数肝癌患者的系统性治疗方案有限。尽管近年来,肝癌的治疗取得了一些进展,但患者的预后仍然较差,亟需有效的治疗方案。VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点,但针对这一通路的靶向治疗疗效一般,这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似,受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色,包括促进上皮间质转化,侵袭和转移,此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示,肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关,此外,临床前研究显示,MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。

卡博替尼是靶向VEGFR1-3,MET,AXL和多靶点酪氨酸激酶抑制剂,在鼠的肝癌动物模型中显示出抗肿瘤活性。既往的II期研究显示,卡博替尼用于晚期肝细胞癌患者显示出较好的临床疗效,无论患者既往是否接受过索拉非尼,患者的mOS为11.5个月,mPFS为5.2个月。基于这一研究结果,我们进行了这一随机双盲、安慰剂对照的III期研究,评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。

方法

研究入组了年龄18岁或以上,病理确诊为肝细胞癌患者,不能接受根治性治疗,Child-Pugh A 级。患者既往接受过索拉非尼治疗,至多接受过2线系统性治疗,ECOG PS 评分0-1分。这是一项双盲的III期研究,患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因(HBV伴或不伴HCV,HCV伴或不伴HBV,其他),地理位置(亚洲或其他),肝外转移,大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天,为管理不良事件(AE)允许进行剂量调整至40mg然后20mg。影像学进展后的患者,如果仍有临床获益,可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS,定义为随机至任何原因的死亡。次要研究终点为PFS,ORR。

结果

2013年9月至2017年9月,共773例患者参与随机。截至2017年6月1日,第二次中期分析时,707例患者完成随机,其中470例患者接受卡博替尼治疗,237例接受安慰剂治疗,这些患者纳入疗效分析的ITT人群,见下图1所示。截至最后随访日期,卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例和26例患者接受研究方案治疗。

图1. 研究入组流程图

疗效数据分析显示,研究达到主要终点卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2 vs 8.0个月,HR 0.76 (95% CI, 0.63-0.92),P=0.005,见下图2A。在第二次中期分析时,卡铂替尼组的相比于安慰剂组显著延长OS。两组患者的PFS对比,卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2 vs 1.9个月,HR 0.44 (95% CI, 0.36 to 0.52; P<0.001),见下图2B. ORR对比,卡博替尼组为4%(18/470),安慰剂组<1%(1/237);两组的DCR率分别为64% vs 33%。

图2. PFS和OS分析

PFS亚组分析显示,各个亚组患者均从卡博替尼治疗中获益。OS亚组分析显示,组既往仅接受过索拉非尼治疗的患者中,卡博替尼和安慰剂组的mOS分别为11.3 vs 7.2个月,HR 0.70; 95% CI, 0.55-0.88;mPFS分别为5.5 vs 1.9个月,HR 0.40; 95% CI, 0.32-0.50。

安全性分析显示,卡博替尼组有291例(62%)的患者进行率剂量调整,而安慰剂组为30例(13%)。任意级别的AE发生率,卡博替尼组和安慰剂组分别为99%和92%;3-4级的AE发生率,两组分别为68% vs 36%。卡博替尼组最常见的3-4级AE为手足综合症(17%, vs. 0% 安慰剂组),高血压(16% vs. 2%),AST升高(12% vs. 7%),乏力(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。SAE的发生率,两组分别为50%和37%。

结论和讨论

卡博替尼是靶向MET,VEGF,AXL的多靶点抑制剂,用于既往接受过系统性治疗的晚期肝细胞癌患者,可以显著延长PFS和OS。安全性数据与既往研究报道相似。近年来,在晚期肝细胞癌的靶向治疗上,取得的研究进展提示,需要分子水平更好的认识肝细胞癌,多靶点抑制仍是目前及未来重要的靶向治疗策略。未来,免疫治疗联合其他治疗或可进一步提高疗效,值得期待。

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