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乐伐替尼治疗肝癌患者

时间:2019-09-10 17:17:28 阅读:
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  2017年6月4日,在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,卫材公司公布了乐伐替尼(lenvatinib)一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌(uHCC)随机、开放、非劣效III期临床试验(REFLECT研究)的结果。

  数据显示,乐伐替尼一线治疗uHCC,在OS方面非劣效于索拉非尼(sorafenib),达到了主要研究终点;在次要研究终点方面PFS、TTP和ORR显著优于索拉非尼。乐伐替尼REFLECT研究巨大的成功或将改变近十年来肝癌药物治疗现状。

 

 

  肝癌为「癌中之王」,治疗手段有限渴望新突破

  肝癌因其高发、常见、难治、预后差的特点,被称为「癌中之王」。肝癌严重威胁着中国人的生命健康。据统计,全球每年新发肝癌约81万例,其中中国患者就达到46万,换言之,中国的肝癌发病率超过全球55%,死亡人数也占到全球的一半以上。

  在庞大的肝癌患者群体中,晚期肝癌是肝癌治疗难点中的难点,尤其是中国的晚期肝癌患者生存期仅有3~4个月,短于欧美国家。同时,因为肝癌的高度异质性,中国与欧美国家肝癌患者在病因、分子生物学行为、流行病学特征、临床表现和分期、以及治疗策略等方面都存在显著不同,这些特点决定了中国学者对晚期肝癌的研究始终保持了高度关注。

  2007年,抗血管生成的分子靶向药物索拉非尼的问世,是晚期肝癌治疗的巨大进步,开启了肝癌分子靶向治疗的大门,也极大鼓舞了研究者和制药企业对肝癌靶向治疗的研发热情。遗憾的是,十年来,尽管有很多小分子或大分子靶向药物在I、II期临床试验中显示出很好的苗头,但III期临床试验全都遭遇惨败。迄今为止,晚期肝癌一线靶向治疗药物仍然只有索拉非尼。

  乐伐替尼一线治疗uHCC III期临床试验取得成功

  ASCO 2017发布的乐伐替尼III期临床试验REFLECT研究引起广泛关注。这是10年来第一个获得成功的研究,预示着肝癌的靶向治疗将出现新的格局、新的局面。

  乐伐替尼是血管内皮生长因子受体1-3、纤维母细胞生长因子受体1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET和KIT的抑制剂。其III期临床研究REFLECT是一项全球多中心随机对照临床研究。该研究是一项与索拉非尼头对头比较的非劣效试验,入组uHCC患者954例,其中中国(含大陆、台湾省、香港特区)患者近300例。

  结果显示,在主要终点方面,乐伐替尼组OS较索拉非尼组有延长趋势(mOS:13.6个月vs.12.3个月,但尚未达到统计学差异);在次要终点方面,乐伐替尼组的中位无进展生存时间(mPFS:7.4个月vs.3.7个月)、中位疾病进展时间(mTTP:8.9个月vs.3.7个月)、客观有效率(ORR:24%vs.9%)则显著优于索拉非尼组。

  REFLECT研究获得了阳性结果,这些数据提示乐伐替尼一线治疗晚期肝癌不亚于索拉非尼,且在PFS、TTP、ORR这些指标上存在明显的优越性。

  乐伐替尼的成功不是偶然的,吸取了过去的许多经验教训,在药物设计方面,乐伐替尼与索拉非尼都是抗血管生成剂,但乐伐替尼作用的靶点更集中、抑制作用更强;在试验的设计、管理、执行以及试验方案的把控方面,乐伐替尼REFLECT试验做得非常好,这也是它能取得成功的一个重要依据。

  乐伐替尼III期临床研究纳入样本954例,该研究的成功对于亚洲尤其是中国肝癌患者意义重大。前面已经介绍过,中国晚期肝癌的生存期较欧美国家更短,且此前唯一的靶向药物索拉非尼的临床研究显示,其对HBV相关肝癌的疗效不佳,而在中国,因HBV感染引起的肝癌占总病例的90%以上,因此,中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。

  可喜的是,在乐伐替尼III期临床研究中,我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼,提示乐伐替尼特别适合中国肝癌患者。该研究中亚洲患者的亚组分析数据将在今年9月底的CSCO年会上公布。

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